基因突变次序影响骨髓增殖性肿瘤临床特点

2015-03-10 16:24 来源:丁香园 作者:qs2009
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肿瘤的发生是体细胞损害逐步累积所致的,其涉及亚克隆之间的相互竞争及连续的亚克隆演化。

研究发现,不同的基因损害具有协同作用,同时早期损害可能影响随后的基因突变。此外,在同一肿瘤类型中,多种基因损害可能出现在疾病的早期及较迟阶段。这表明肿瘤的最终形成是其驱动基因累积所致。但到目前为止,基因突变的次序对肿瘤的影响,仍知之甚少。

英国剑桥大学Ortmann教授通过对具有JAK2TET2两种基因突变的骨髓增殖性肿瘤(MPNs)患者进行分析,探讨基因突变出现的先后对疾病的影响,研究结果发表在最新一期的NEJM上。

研究共纳入246JAK2TET2基因双阳性的MPNs患者,其中真性红细胞增多症(PV107例,原发性血小板增多症(ET92例,骨髓纤维化47例。

通过造血细胞基因分型及新一代基因测序的方法对MPNs患者的基因突变次序进行测定。研究同时分离出造血干祖细胞,以研究突变次序对成熟及未成熟造血细胞的影响。

研究发现,患者发生为MPNs的年龄、获得纯合子型JAK2V617F突变及不成熟祖细胞的平衡均受突变次序的影响。

与首先出现TET2突变的患者相比,首先出现JAK2突变的患者更多表现为PV,而非ET;其具有更高的血栓形成风险;并且JAK2突变的祖细胞在体外对鲁索替尼的敏感性更高。

突变次序影响JAK2V617F突变细胞的增殖反应及JAK2–TET2双突变造血干祖细胞产生集落形成细胞的能力。此外在造血干祖细胞群中,首先出现TET2突变的患者主要为TET2单突变细胞,首先出现JAK2突变的患者主要由双突变细胞构成。

首先出现TET2突变的患者以细胞固有的方式改变JAK2V617F的转录水平,并且防止其受到增殖相关上调基因的影响。

因此,出现JAK2TET2突变的次序影响MPNs患者的临床特点、对靶向治疗的反应、干祖细胞的生物学特征及克隆演化。

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编辑: 程千松

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