血友病 A vs. 血友病 B 孰轻孰重,应如何处之?

2018-06-11 17:57 来源:丁香园 作者:
字体大小
- | +

2018 年 6 月 3 日,第一届血友病 MDT 综合关爱论坛在北京隆重召开,多位著名血液科及其他领域的专家齐聚于此共同探讨血友病的诊疗。会议上,最为引人入胜的环节莫过于血友病 A vs 血友病 B 临床表现轻重的辩论环节,在来自首都医学大学附属北京儿童医院的吴润晖教授主持下,苏州大学附属第一医院的余自强教授与武汉同济医院的胡群教授就这一论题展开了精彩的辩论。

吴润晖教授提出,血友病(Hemophilia)是一类 X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病,可分为血友病 A 及 B 两种亚型。前者为凝血因子 VIII(FVIII)缺乏,后者为凝血因子 IX(FIX)缺乏,均由相应凝血因子的基因突变引起。 在发病率上,血友病 A 明显高于血友病 B,分别为 1:5000 及 1:20000。两者的临床表现基本类似,均为关节、肌肉及深部组织的出血等。

血友病的危害性不容小觑,若反复出血且不及时治疗,则可能导致关节畸形或假性肿瘤的形成,由之导致的颅内出血或其他重要脏器出血时可直接危及生命。因此在临床上,无论血友病 A 和 B 均应当积极预防及规律治疗,那么临床医生们是如何认识血友病 A 与血友病 B 的临床表现的呢?

观点一:血友病 B 轻于血友病 A

余自强教授提出,血友病 A 和 B 均为相应凝血因子缺乏而导致的遗传性出血性疾病,在重要性方面并无轻重,均应进行积极的预防及治疗。但从病情轻重的角度而言,综合各方面研究后认为:血友病 B 轻于血友病 A。

辩论环节2.JPG

1、血友病 B 关节病变及影像学评分更轻,且血清学指标下降程度不如血友病 A

Melchiorre 教授等开展了一项临床研究 [1],旨在比较血友病 A 和 B 在临床症状、影像学评分及血清学指标方面的差异性,该文章发表在 2016 年的 Haematologica 杂志上。

该研究分别纳入血友病 A 患者 70 例、血友病 B 患者 35 例。其结果显示:

(1). 在<10 关节出血的患者数 HA 显著少于 HB,分别为 15.7% vs 42.9%(P<0.0001),而 10-50 及>50 关节出血的患者数,HA 均显著高于 HB,分别为 22.8% vs 8.5%、61.4% vs 48.6%(P 值分别为<0.001 和 = 0.03)。可见 HB 的关节病变轻于 HA。

(2). 在影像学评分方面,平均 WFH 评分和 US 评分 HA 显著差于 HB,分别为 36.6% vs 20.2%、10.91% vs 4.34%(P 值均<0.0001)。

(3). 血清学指标方面,HA 患者中 OPG 及 sRANKL 水平较健康者显著降低,而 HB 患者却与健康者并无显著差异。

2、重型血友病 B 的 HSS 评分低于重型血友病 A

2008 年,Journal of Thrombosis and Haemostasis 杂志上发表了一项研究 [2],其研究结果显示:重型 HA 组 HSS 在 0~0.94 的范围,显著高于重型 HB 组,(中位数分别为 0.50 和 0.24,P = 0.031)。

3、血友病 B 关节置换率低于血友病 A、无关节置换生存可能更佳

2009 年,Tagariello 教授在 Blood 杂志上发表了一项回顾性研究 [3],旨在比较 HA 和 HB 患者关节置换风险率差异。其结果显示:

(1). HA 患者进行关节置换的风险较 HB 患者高出 3 倍,OR 3.38(95% CI:1.95-5.77)。

(2). 经年龄、HIV、丙型肝炎病毒 (HCV) 及抑制剂 COX 回归模型调整后,上述结果得到证实 OR 2.65(95% CI:1.62-4.33)。

(3). HA 与 HB 患者的无关节置换生存分析,提示 HB 可能优于 HA。

4、血友病 B 在凝血因子消耗、预防治疗频率方面低于血友病 A

2010 及 2011 年,Haemophilia 杂志上的两项研究 [4-5]均显示:HA 出血更频繁(14.4 vs 8.63 出血/人/年)、替代治疗时因子年消耗量更多(104722U vs 84745U/病人/年)、HA 患者进行预防治疗的概率较 HB 更高 (63% vs. 25%) 。

5、血友病 B 的严重基因突变少于血友病 A

2008 年,Margaglione 教授等在 Haematilogica 杂志上发表了一项研究 [6],比较了意大利血友病基因库中 HA 和 HB 患者的严重基因突变情况。结果显示:

(1.)无效突变在严重血友病 A 患者中更普遍,而错义突变则在血友病 B 患者中更普遍。

(2). 重型血友病 A 患者中无效突变比例约为 80%,但是重型血友病 B 患者的比例仅为 4%。

(3). 重型血友病 B 患者群体中严重基因突变的程度更轻,这些患者可能仍会产生少量的凝血因子。

综上而言,相较于血友病 A,血友病 B 在关节病变、HSS 评分、关节置换率、出血频率、凝血因子消耗量、严重基因突变等方面均明显更轻。

观点二:血友病 B 与血友病 A 同样严重

胡群教授提出,虽然血友病 B 在发病率上低于血友病 A,但血友病 B 的危害性却同样极大,这可追溯至维多利亚女王(Queen Victoria)时代。由于她携带的血友病 B 基因,使得其儿子因摔跤而导致颅内出血丧命。通过自身临床经验、相关资料及临床研究的查阅,认为 HB 和 HA 病情严重程度是相同的。

1、血友病 B 和 A 在出血模式、出血部分上基本相同

血友病 A 和 B 出血模式相同,均与凝血因子(FVIII 和 FIX)水平相关。在出血部位上基本相同,均主要表现为关节和肌肉的出血。

2、血友病 B 和 A 在出血年龄及出血表型方面无显著差异

2014 年,Clausen 教授等开展了一项队列研究 [7],旨在比较 HA 和 HB 严重程度,文章发表在 Haemophilia 杂志上。结果显示:无论在诊断年龄、预防治疗的患者数,预防治疗的年龄、出血的年龄、同一关节重复出血的患者数及 2 岁以前没有预防治疗且没有出血的患者数等方面,HB 和 HA 都是相似的,无统计学差异。

3. 血友病 B 和 A 在出血、治疗及结局方面均无差异

2009 年,Ingrid E 教授等在 Blood 杂志上发表了一项研究 [8],旨在比较 HA 和 HB 患者在出血、治疗及结局方面的差异性。结果显示:无论在出血年龄、关节成形术、第一次治疗的年龄、预防治疗、每年关节出血的频率及每年凝血因子的使用等方面,HB 和 HA 都是相似的,无统计学差异。

4、重型血友病 B 和 A 在 HSS 评分基本相当

2014 年,Vyas 教授等在 Haemophilia 杂志上发表了一项研究 [9],旨在评价重型 HB 和 HA 患者在 HSS 评分方面的差异性。结果显示:HSS 变异性对于 HA 和 HB 的所有患者都观察到了相同的基准水平,P 值均无显著差异。另外,发现和 HA 相比,中度和重度的 HB 患者的发病率更高。

5、血友病 B 患者的自发出血率甚至更高于血友病 A

2016 年,我国开展的一项研究 [10] 旨在比较中国与其他国家的血友病患者特征及治疗等方面差异性,该文章发表在 Haemophilia 杂志上。其结果显示:

(1). 我国 HB 患者的自发出血率高达 100%,高于 HA 患者。

(2). HB 患者需接受治疗的出血患者比例更高。

综上,血友病 B 在出血模式、出血部位、出血年龄、治疗及结局、HSS 评分等方面并无差异,甚至在自发性出血率高于血友病 A 患者。


小结:通过以上两位专家有理有据的精彩辩论,可见无论血友病 A 和 B 在病情严重程度上是否存在显著差异,可以肯定的是:血友病 B 是一类临床上危害性较大、出血率高、治疗较为棘手的遗传性出血性疾病,其预防及出血治疗应当得到与血友病 A 同样的关注。 在血友病 B 和 A 的预防及出血治疗中,FIX 及 FVIII 的替代补充是最为重要的治疗策略。


参考文献

1、Melchiorre D, Linari S, Manetti M,et al. Clinical, instrumental, serological and histological findings suggest that hemophilia B may be less severe than hemophilia A.Haematologica 2016, Volume 101(2):219-225.

2、Schulman S, Eelde A, Holmström M,et al.Validation of a composite score for clinical severity of hemophilia.J Thromb Haemost. 2008 Jul;6(7):1113-21.

3、Tagariello G, Iorio A, Santagostino E,et al.Comparison of the rates of joint arthroplasty in patients with severe factor VIII and IX deficiency: an index of different clinical severity of the 2 coagulation disorders.Blood. 2009 Jul 23;114(4):779-84.

4、Nagel K, Walker I, Decker K, et al.Comparing bleed frequency and factor concentrate use between haemophilia A and B patients.Haemophilia. 2011 Nov;17(6):872-4.

5、Biss TT, Chan AK, Blanchette VS,et al.The use of prophylaxis in 2663 children and adults with haemophilia: results of the 2006 Canadian national haemophilia prophylaxis survey. Haemophilia. 2008 Sep;14(5):923-30.

6、Margaglione M, Castaman G, Morfini M et al. The Italian AICE-Genetics hemophilia A database: results and correlation with clinical phenotype. Haematologica 2008; 93: 722-8

7、Clausen N, Petrini P, Claeyssens-Donadel S,et al.Similar bleeding phenotype in young children with haemophilia A or B: a cohort study.Haemophilia. 2014 Nov;20(6):747-55.

8、Blood 2009, 114(23):4907

9、Vyas S, Enockson C, Hernandez L,et al.Haemophilia. 2014 Jan;20(1):9-14.

10、Haemophilia (2016), 1–9.

编辑: 冯依璠

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。