纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）是一种综合征，表现为正细胞正色素性贫血，伴有明显的网状红细胞减少、骨髓红细胞前体明显减少或缺乏。PRCA 的异常只限于红系，如若伴有其它系异常通常是由于共存其它疾病。
PRCA 分类
表 1 纯红细胞再生障碍性贫血分类
表 1 总结了 PRCA 分类。先天性 PRCA 的代表是 Diamond-Blackfan 贫血（DBA），常伴有体格上异常，是核糖体蛋白基因突变所致。美国的 Means 教授在 BLOOD 杂志上发表文章主要论述获得性 PRCA，原发性获得性 PRCA 是一种自身免疫性疾病，由免疫机制异常导致红系分化障碍，可由自身抗体介导，也可由其它免疫学过程介导。如果由自身抗体介导，可靶向红系前体细胞的任一阶段。
原发性获得性骨髓增生异常 PRCA 是骨髓增生异常综合征的少见表现，形态学特征是红系增生减低，病理生理学上不同于本文描述的其它类型 PRCA；儿童期短暂红系原始细胞减少是原发性获得性 PRCA 的少见自限性变体，发生于 3 月-4 岁儿童，虽然也有家族性病例报道，但看起来多数病例是自身免疫性疾病。
继发性获得性 PRCA 可能与如下疾病有关，包括自身免疫/胶原血管性疾病、淋巴增殖性疾病（特别是慢性淋巴细胞白血病）、感染（特别是 B19 细小病毒感染）、怀孕、造血系统恶性疾病、非造血系统肿瘤、药物和毒性物质等。
继发性获得性 PRCA 的机制多为免疫性的，但并非全部为抗体介导，这在自身免疫/胶原血管性疾病相关的 PRCA 中尤为突出。一些发生 PRCA 较少的疾病，特别是非淋巴增殖性造血系统恶性肿瘤中，如慢性髓系白血病或非胸腺瘤的实体瘤中，PRCA 的临床经过与诱发疾病并不吻合，提示可能只是偶然巧合。
继发性 PRCA 的特殊综合征
1. B19 细小病毒相关 PRCA
人类 B19 细小病毒与再障危象有关，可见于慢性溶血患者，如镰状细胞贫血。B19 细小病毒可引起免疫功能受抑患者发生慢性 PRCA，病毒通过红细胞表面 P 抗原直接感染人红细胞前体，如果红细胞前体不表达 P 抗原则对 B19 细小病毒感染有抵抗作用。
2. 重组人促红素诱导的抗体介导的 PRCA
针对促红素（EPO）的抗体可引起原发性自身免疫性 PRCA，比较少见。上世纪 90 年代起，肾功不全患者使用重组人 EPO 治疗后发生与抗 EPO 抗体有关的 PRCA 开始有报道，发病患者主要与皮下使用 EPO 有关，超过 90% 的病例与某种 EPO 产品有关。流行病学研究显示预充注射器的橡胶塞滤液、特别是某些 EPO 配方中的稳定剂可能对诱发 PRCA 有辅助作用。上述可疑因素解决后，新发病例较少出现。
3. 胸腺瘤相关 PRCA
胸腺瘤与继发 PRCA 关系密切，曾经认为胸腺瘤与 50% 的 PRCA 相关，PRCA 可能先于胸腺瘤诊断或发生于胸腺瘤切除后。最近研究显示 PRCA 在胸腺瘤患者中不足 5%， PRCA 患者出现胸腺瘤的频度为 7%～10% 。
4. 淋巴增殖性疾病相关 PRCA
淋巴增殖性疾病中与 PRCA 关系最密切的是慢性淋巴细胞白血病和大颗粒淋巴细胞白血病（LGL），其它疾病如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤以及华氏巨球蛋白血症也与 PRCA 有关，具体见表 1。许多小型研究提示原发性获得性 PRCA 中，克隆性 T 细胞疾病频度增加，此时 PRCA 由免疫介导，但多为非抗体介导。
5. 药物和化学物质相关 PRCA
至少 50 种药物和化学物质与 PRCA 有关，包括许多可疑的具有血液毒性的药物，如苯妥英、咪唑硫嘌呤和异烟肼。表 2 列举了几种与 PRCA 有关药物，相关机制研究并不多。与苯妥英和利福平有关的 PRCA，与 IgG 介导的抑制红细胞生成有关。很多可能与 PRCA 有关的化学物质并未出现在表 2，如苯、醋甲唑胺、氟脘、磺胺噻唑、鲁米娜、甲砜霉素和甲苯磺丁脲等。
表 2 与 PRCA 有关的药物
阿仑单抗 别嘌呤醇 氨苄青霉素 咪唑硫嘌呤 卡马西平 头孢菌素 克拉屈滨 氯磺丙脲 氯喹 氯吡格雷 氨苯砜/乙嘧啶 苯妥英 | Epo 雌激素 非诺洛芬 氟达拉滨 干扰素 异烟肼 拉米夫定 亮丙瑞林 利奈唑胺 米卡芬净 麦考芬酸酯 | D-青霉胺 保泰松 普鲁卡因 病毒唑 利福平 柳氮磺胺吡啶 舒林酸 他克莫司 复方磺胺甲恶唑 丙戊酸 齐多夫定 |
6.ABO 不相容干细胞移植相关 PRCA
ABO 不相容骨髓或干细胞移植后的 PRCA 很常见，多发生于 A 型供者和 O 型受者之间。最近报道发生率为 7.5%，此种 PRCA 经过一段时间输血支持治疗后，很大部分可自行缓解，不过有 30%～40% 的患者发展为慢性 PRCA，需要进一步治疗。
临床表现与诊断
1. 临床表现
原发性获得性 PRCA 并没有特异的临床表现，症状体征只与贫血有关。因为 PRCA 只是单纯贫血，血红蛋白浓度逐渐下降给患者充分的适应过程，因此症状可能与贫血程度并不相符。继发 PRCA 的表现可能与相关疾病有关。
2. 实验室结果与诊断评估
（1）外周血计数
PRCA 中的红细胞是正细胞、正色素，绝对网织红细胞计数低于 10000/mL（比例 1%），许多病例中更低，当较高网织红细胞水平时诊断 PRCA 需谨慎。通常白细胞计数、白细胞分类和血小板计数正常。如果同时存在炎症，可能白细胞会有所减少，或有轻度血小板计数异常，也可以有轻度淋巴细胞增加。
（2）骨髓形态学
诊断 PRCA 需要骨髓检查，原发获得性（自身免疫）PRCA 的骨髓增生程度、髓系和巨核细胞成熟情况正常。诊断 PRCA 时要有原始红细胞缺乏（正常时 1%），有时可看到早幼红细胞和/胞浆嗜碱原始红细胞，但分类计数不应超过 5%。大的早幼红细胞且有胞浆空泡和伪足时提示 B19 细小病毒感染，但不具有诊断作用（图 1）。淋巴细胞、浆细胞、淋巴细胞聚集可能会有轻度增多，这种现象反应的是免疫/炎症活化。铁染色通常正常。因为缺少红细胞前体，环形铁幼粒细胞很难见到，如果存在，提示骨髓增生异常综合征。
（3）细胞免疫/细胞遗传学
与全血细胞减少一样，应当留取骨髓标本进行相关检查，包括细胞免疫、细胞遗传学和 T 细胞受体克隆性分析。特征性的 PRCA 异常细胞遗传学提示为骨髓增生异常的 PRCA 变体。如果淋巴细胞和浆细胞增加，作为获得性免疫性 PRCA，它们应当是多克隆的，如果存在克隆性淋巴细胞，提示 PRCA 继发于某种淋巴增殖性疾病。T 细胞受体基因重排检查应当常规进行。
图 1 HIV 患者诊断 PRCA，与 B19 细小病毒感染相关，涂片正中是巨大的早幼红细胞
（4）检测细小病毒
所有骨髓诊断 PRCA 的病例都应进行 B19 细小病毒检测，方法为外周血 PCR 检测。
（5）影像学检查
成人 PRCA 患者、无细小病毒感染证据或继发 PRCA 证据时，应进行胸部 CT 检查以排除胸腺瘤，后者是治疗的适应症。
治疗
1. 一般治疗
与胸腺瘤、B19 细小病毒、ABO 不相容干细胞移植、EPO 诱导抗体介导或怀孕相关的 PRCA 将在下文详述。
DBA 应给予糖皮质激素治疗，通常是强的松，造血干细胞移植可用于激素治疗无反应患者；骨髓增生异常原发 PRCA 应按照骨髓增生异常综合征治疗；如果患者正在使用与 PRCA 有关药物，应考虑实验性停用药物；如果存在与 PRCA 相关的感染性疾病，应给予相关治疗；如果是慢性淋巴细胞白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤或是其它淋巴增殖性疾病引起的 PRCA，就应治疗这些疾病。
对于原发性获得性自身免疫 PRCA、LGL 相关 PRCA、实体瘤相关 PRCA 或是对其它治疗疗效欠佳的继发性 PRCA，应给予免疫抑制治疗。通常继发于自身免疫/胶原血管性疾病的 PRCA 对相关疾病的治疗有反应，临床实践中这类疾病的治疗通常是免疫抑制治疗，治疗目标是获得正常的血红蛋白，无需输血，部分缓解是无需输血，血红蛋白虽未达正常但可接受。
2. 免疫抑制/免疫调节
表 3 列出了 4 项评估免疫抑制治疗研究的数据，总体说来使用免疫抑制药物持续治疗，可使大约 2/3 的 PRCA 患者缓解。传统的免疫抑制治疗是先使用口服糖皮质激素，多为强的松，剂量与免疫性血小板减少性紫癜相似（1 mg/kg），大约有 40% 的缓解率。治疗缓解后强的松逐渐减量，如果未获缓解强的松可减量后与其它药物联合治疗。
表 3 PRCA 对免疫抑制治疗的反应
治疗药物 | 患者（有反应/总人数） | 反应率 |
糖皮质激素 | 50/128 | 39% |
细胞毒药物 | 46/113 | 41% |
环孢素 A | 37/48 | 77% |
ATG | 10/19 | 53% |
多药联合 | 91/133 | 68% |
最有效的免疫抑制药物是环孢素 A，总的反应率超过 75%，而且其中很多患者是其它治疗方法失败后才使用环孢素 A 治疗的。环孢素 A 是 PRCA 治疗的一种选择，可用作激素后的二线治疗，开始剂量为 6 mg/kg/日，有时可与 30 mg/日的强的松合用，环孢素 A 谷水平应当在 150～250 ng/mL，应监测肝肾功能，血红蛋白浓度正常后，环孢素 A 应缓慢减量，可能还需要维持治疗。
细胞毒药物如咪唑硫嘌呤或环磷酰胺（通常与口服激素联合）可用于激素或环孢素 A 无反应患者，反应率约为 40%；他克莫司对 PRCA 也有效，可替代环孢素 A，但有报道认为其可导致 PRCA；利妥昔单抗对原发性自身免疫性 PRCA 有效，但主要用于继发于淋巴增殖性疾病引起的 PRCA；抗胸腺细胞球蛋白（ATG），采用与治疗再障同样剂量，可使 50% 原发性自身免疫性 PRCA 获得缓解。
原发难治性 PRCA 的治疗反应率相对较低，可用的药物包括静脉丙种球蛋白、血浆置换、脾切除和骨髓移植。日本曾长期随访免疫抑制治疗的 PRCA 患者，原发性自身免疫性 PRCA 中位生存不足 250 个月，与 LGL 或胸腺瘤相关 PRCA，中位生存分别为 147.8 和 142.1 个月份，死亡主要原因是感染和器官功能衰竭。预测死亡的因子是 PRCA 难治或复发。
3. 治疗 B19 细小病毒相关 PRCA
每个诊断 PRCA 的患者都应检测 B19 细小病毒，一旦发现 B19 细小病毒感染证据就应给予静脉丙种球蛋白治疗，该治疗高度特异有效。静脉丙种球蛋白的疗程与免疫性血小板减少性紫癜相似，2 g/kg，分作 5 天应用。有研究显示第一疗程丙种球蛋白治疗后 93% 的患者缓解，但大约 1/3 会复发，中位复发时间 4.3 个月。
4. 治疗胸腺瘤相关 PRCA
如果 PRCA 患者同时存在胸腺瘤，通常需要切除。早期研究报道，不足 1/3 的患者出现复发，血红蛋白可能不能完全恢复正常，复发很常见。此外 PRCA 可能在胸腺瘤切除后才出现，这一点使人们质疑胸腺切除的作用，需要进一步研究。
5. ABO 不相容造血干细胞移植后的 PRCA
ABO 血型不相容造血干细胞移植可产生血凝素，针对供者红细胞和红细胞前体，导致 PRCA。发生自发缓解的频度很高，但可能需要输血支持。如果移植后血凝素持续存在超过 2 个月，自然缓解的可能性很低。减少这个问题的方法包括调整免疫抑制方案、供者白细胞输注、血浆置换和利妥昔单抗治疗。
6.rhEpo-诱导的抗体介导的 PRCA
识别了诱发抗 EPO 抗体发生的风险因素并予以改善后，大大降低了 PRCA 的发生率。对已出现 PRCA 的患者应给予环孢素 A 治疗（±强的松）作为首选，还可考虑肾移植。对不再能检测到 EPO 抗体的患者重新启动 EPO 治疗已有成功报道，但极具危险性，通常不推荐。重新启用 EPO 时推荐静脉使用，可减少免疫原性，但有时仍可导致 PRCA 复发。
7. 怀孕相关 PRCA
比较少见，也无相关治疗推荐。多数 PRCA 在怀孕结束后可缓解，可予输血治疗，强的松可用于免疫抑制治疗，环孢素 A 和其它免疫抑制剂对胎儿有明显影响，增加孕妇并发症发生率，应避免使用。B19 细小病毒检测和治疗是合理的选择。
总结
如果患者只是单纯贫血伴有明显网织红细胞减少时应怀疑 PRCA ，诊断需要骨髓检查，证实缺少原始红细胞。评估获得性 PRCA 应着重鉴别是否为骨髓增生异常综合征表现为红系低增生，或是 PRCA 与药物、B19 细小病毒感染、胸腺瘤或是与淋巴增殖性疾病相关，需要针对相关疾病进行治疗。
无论是原发还是继发获得性 PRCA，免疫抑制是主要治疗，环孢素 A ± 强的松似乎是最有效的治疗方法。
