PI3K/AKT/mTOR 通路在 B 细胞淋巴瘤的生长和增殖以及耐药中发挥着重要的作用，研究表明，PI3K 抑制剂 idelalisib 以及 mTOR 抑制剂 temsirolimus 和 everolimus 均对 B 细胞淋巴瘤有着不错的疗效。
Voxtalisib 是针对 PI3K 和 mTOR 两个靶点的抑制剂，先前的临床试验已证明其单药治疗 B 细胞淋巴瘤的疗效。美国俄亥俄州立大学综合肿瘤中心的 Awan 教授等对 Voxtalisib 联合利妥昔单抗及苯达莫司汀治疗复发难治 B 细胞淋巴瘤的安全性及有效性进行了研究，结果发表于 British Journal of Haematology 上。
本研究为三臂、开放、多中心的 I 期临床试验，纳入标准为：
1. >18 岁，确诊的惰性非霍奇金淋巴瘤 （iNHL）、套细胞淋巴瘤 （MCL） 以及慢性淋巴细胞白血病 （CLL）；
2. 有可测量病灶，并且至少经过一次标准化治疗；
3. ECOG ≤2；
4. 全身器官功能良好；
5. 中性粒细胞 ≥1.5 × 109/L，血小板 ≥75 × 109/L，血红蛋白 ≥80 g/L。
排除标准为：
1. 存在中枢神经系统转移；
2. 先前接受过 PI3K 和 mTOR 抑制剂；
3. 治疗前 4 周内接受过细胞毒性药物、小分子药物、除利妥昔单抗外的生物制剂、激素、放射免疫偶联物及免疫抑制剂或 2 周内接受过放疗；
4. 治疗前 16 周内行自体造血干细胞移植以及有异基因造血干细胞移植史。
本研究共纳入 37 例患者。主要目的为确定最大耐受剂量 （MTD） 以及推荐的 II 期试验剂量 （RP2D）。次要目的为研究安全性、有效性及药代动力学。患者分为三组：
第一组：复发难治 iNHL、MCL 以及 CLL，接受 Voxtalisib 联合利妥昔单抗；
第二组：复发难治 iNHL 和 MCL，接受 Voxtalisib 联合利妥昔单抗以及苯达莫司汀；
第三组：复发难治 CLL，接受 Voxtalisib 联合利妥昔单抗以及苯达莫司汀。
Voxtalisib 的 MTD 未能确定，RP2D 为 50 mg bid。最常见的不良反应为恶心、疲乏、头痛、发热、贫血、血小板减少、便秘、呕吐和中性粒细胞减少。最常见的 3 级以上的不良反应为粒细胞减少、血小板减少、贫血以及粒细胞减少性发热。27 例患者不良反应与 Voxtalisib 有关，15 例患者出现 Voxtalisib 相关的 3 级以上不良反应。23 例患者发生过严重不良反应。另外，利妥昔单抗以及苯达莫司汀并未影响 Voxtalisib 的药代动力学指标。
35 例患者可以评估疗效，总反应率为 48.6% （4 例达到完全缓解，13 例达到部分缓解），第一组总反应率为 40%，第二组 50%，第三组 58.3%，每位患者的治疗效果不一 （图 1）。
图 1 不同疾病，使用 Voxtalisib 后病灶减小的最大百分比
总计 17 例患者于治疗后 6 个月疾病未进展。所有患者，中位无进展生存期为 32.1 周，其中，第一组 33.4 周，第二组 33.4 周，第三组 26.1 周。此外，Voxtalisib 对于先前接受过治疗的患者也有相当的疗效，12 例先前接受超过 3 种治疗方案的患者，总反应率为 75%，完全缓解率为 25%。
综上所述，Voxtalisib 联合利妥昔单抗和苯达莫司汀治疗复发难治 B 细胞淋巴瘤安全有效。联合用药也并未影响药代动力学。因此，Voxtalisib 联合化学免疫治疗对于 iNHL、MCL 和 CLL 或许会是一个不错的选择。
