嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤的治疗中能够获得高缓解率。然而不同的研究在 CAR 结构、T 细胞激活和转导、细胞治疗剂量等实验设计上存在较大的异质性。近期的 Blood 杂志中，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的 Park 教授对目前已有的 CAR-T 临床试验结果进行综述。
CAR-T 治疗 CD19 阳性 B 细胞恶性肿瘤
在 MSKCC I 期临床试验中，CAR 结构含有 CD28 共刺激分子，应用于 46 例成人高危 B-ALL 患者。最终有 37 例患者获得了形态学完全缓解，有 30 例经流式细胞学证实为微小残留病灶（MRD）阴性，其中有 13 例随后进行异基因造血干细胞移植。然而 6 个月的总体生存率在移植组（79%）和未移植组（80%）无显著差异。
在 FHCRC I 期临床试验中，CAR 结构含有 4-1BB 共刺激分子，且 CD4 和 CD8 T 细胞按 1:1 的比例分别回输，共应用于 29 例成人高危 B-ALL 患者。有 12 例进行了环磷酰胺清髓处理，10 例获得了骨髓形态学完全缓解，7 例复发，5 例患者再次接受 CAR-T 治疗时无效。有 14 例患者采用环磷酰胺和氟达拉滨清髓，全部获得完全缓解，且无病生存期比单一清髓处理者更长。
在 CHOP/UPenn 临床试验中，CAR 结构含有 4-1BB 共刺激分子，应用于 53 例难治或复发性儿童 B-ALL 患者。最终 50 例患者获得形态学完全缓解，45 例流式细胞学证实为 MRD 阴性。有 20 例患者再次复发，其中 13 例肿瘤细胞表面 CD19 抗原变为阴性。
在 NCI 临床试验中，CAR-T 治疗用于 20 例儿童 B-ALL 患者，14 例患者获得完全缓解，12 例为 MRD 阴性，其中 10 例患者继续进行异基因造血干细胞移植。最终 4 例患者复发，2 例为未进行移植患者，2 例为未获得 MRD 阴性的缓解患者。3 例患者复发后再行 CAR-T 治疗无效。
CAR-T 治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）
在 UPenn II 期临床试验中，CAR-T 治疗用于 26 例 CLL 患者，9 例获得了治疗反应，5 例完全缓解。在 NCI 临床试验中，CAR-T 治疗用于 8 例复发性 CLL 或 B-NHL 患者，治疗反应持续 7 至 18 个月以上，1 例患者获得完全缓解伴有 B 细胞无能。
在 UPenn 临床试验中，CAR-T 治疗用于 38 例 B-NHL 患者，14 例取获得了治疗反应。在 FHCRC 临床试验中，28 例 B-NHL 患者接受治疗，12 例接受环磷酰胺清髓处理，1 例获得完全缓解，5 例部分缓解；16 例接受环磷酰胺和氟达拉滨预处理，42% 获得了完全缓解，25% 部分缓解。
CD19 靶向性 CAR-T 治疗的毒性反应
所有临床试验都报道了 CAR-T 治疗相关不良反应，主要表现为细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和 B 细胞无能。CRS 是由于 CAR-T 输注引起 T 淋巴细胞激活和增殖，细胞因子过度释放而产生系统炎症反应综合征，根据症状的轻重分为 1~5 级，临床表现包括发热、肌痛、不适、低氧、低血压、肾功能不全、凝血功能障碍。目前的临床试验所报道的不良反应总结下表。
总结
尽管不同的临床试验结果有所差异，但 CD19 靶向性 CAR-T 治疗是难治复发性 B 细胞恶性肿瘤的高效方案。治疗时没有固定的治疗剂量，需要根据当时患者的病情、疾病种类、清髓方案和肿瘤负荷决定；所有试验中都报道了 CRS 和神经毒性；目前还缺乏标准化的 CAR-T 细胞扩增和维持的检测方法。
