急性早幼粒细胞白血病并胸腔积液一例

美国纽约Icahn医学院呼吸科David C. Weir医学博士近期报道了一例急性早幼粒白血病合并胸腔积液的病例。文章发表在近期Chest杂志上。现全文编译如下：

患者，男性，56岁，因“牙龈出血和瘀点瘀斑两天”至急诊就诊。患者否认有黑便、呕血、血尿或鼻出血。常规血液检查提示有全血细胞减少及弥漫性血管内凝血。骨髓活检证实患者为急性早幼粒细胞白血病（APML）。患者收治入院接受进一步治疗。

患者既往无慢性病病史，无家族遗传病史。不饮酒，不吸烟。患者来自海地，从事心理健康工作23年。

入院时，给予患者输注血小板、冷沉淀和预防性抗生素治疗。给予患者全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）治疗APML。开始治疗后，患者出现了夜间高热，体温最高可达38.9℃。先后给予阿昔洛韦、伏立康唑、头孢吡肟和万古霉素治疗，但高热症状无缓解。

所有培养均为阴性。入院第7天，患者出现心动过速、低氧血症、劳力性呼吸困难、端坐呼吸和干咳。

体格检查

入院时，患者体温正常，心率100次/分钟，血压124/71mmHg，呼吸17次/分钟，吸室内空气时氧饱和度为100%。体重76公斤。心脏和肺部检查均正常，无外周水肿。

入院第7天时，患者有发热，心动过速，心率达到120次/分钟。体重83公斤。吸室内空气时，氧饱和度只有80%。给予鼻导管给氧后，氧饱和度才能维持在90%以上。体检发现两下肺湿罗音，下肢对称性水肿（2+）。其他体格检查未见明显异常改变。

实验室检查

入院时，白细胞计数：3300/υL，血红蛋白：8.1G/dL，血小板计数：17000/ υL。白细胞分类计数：分叶核粒细胞 7%，杆状核细胞 4%，原粒细胞 30%， 晚幼粒细胞 1%，中幼粒细胞 5%。D-二聚体水平：>20 υg/mL（正常值<0.05 υg/mL）。

血浆纤维蛋白原（FG）：52mg/dL（正常值：175-459mg/dL），国际标准化比值比（INR）：1.6。基础代谢水平正常。入院时胸片和心超均显示正常。

入院第7天时，白细胞计数：10500/ υL，其中：分叶核粒细胞5%，杆状核粒细胞4%，原粒细胞3%，晚幼粒细胞32%，中幼粒细胞20%。D-二聚体：3.7 υg/mL，FG：242mg/dL，INR：1.2。图1为胸片，图2为CT。

图1：胸片提示右侧少量胸腔积液，右侧肋膈角变钝。右肺可见斑片状阴影，主要在右肺上叶，左肺上叶也可见少许。

图2：胸部CT。A：右肺及左肺上叶可见弥漫斑片状毛玻璃、结节及实变影。B：右肺少量胸腔积液，左肺微量胸腔积液。

诊断是什么？

诊断

分化综合症（DS，全反式维甲酸综合症），早幼粒细胞白血病

讨论

APML患者的常见特点是15和17号染色体易位。17号染色体上的维甲酸受体（RARα）和15号染色体上的早幼粒细胞白血病蛋白，融合在一起形成肿瘤蛋白PML-RARα。野生型RARα会出现功能异常，表现为维甲酸缺乏时基因表达、维甲酸存在时出现基因转录。

该融合蛋白PML-RARa不会应答生理水平维甲酸。因此，正常的细胞分化和凋亡会停止。

目前APML的治疗方法是ATRA联合含蒽环类化疗，或就像这个病人这样联合ATO治疗。随着20世纪80年代后期开始使用APML诱导分化治疗APML，目前APML缓解率>90%，治愈率接近80%。

不像化疗的细胞毒反应，ATRA诱导早幼粒细胞分化为表型成熟的骨髓细胞，使细胞“正常”凋亡。在1992年，在使用ATRA治疗的APML患者中出现了一系列类似的并发症，命名为“维甲酸综合症“。大约25%接受ATRA治疗的患者可出现该并发症。随后，使用ATO治疗患者中也发现有类似并发症和类似发病率。

ATRA综合症，现在被称之为分化综合症（DS），是一个有独特临床表现的疾病。这名患者有该疾病的很多特点，包括：不明原因的发热、呼吸困难、体重增加>5公斤、外周水肿、胸腔积液和间质水肿。其他特征还包括：不明原因的周期性低血压和外周水肿、心包积液和肾功能衰竭。

该综合症的症状和体征是住院血液肿瘤患者的常见表现。因此，在诊断DS之前，需除外其他疾病，包括：充血性心力衰竭和心脏病、败血症、弥漫性肺泡出血、肺炎、感染和其他原因导致的肾功能衰竭。DS的影像学异常列在表1。

表1：分化综合症的临床和影像学特征

大多数患者的DS进展呈双峰状分布。重症DS往往有4个或以上的临床症状和体征，常出现在治疗第一周；中度DS（有2或3个症状或体征的）一般出现在治疗的第三周。

ATRA诱导的细胞分化会导致强烈的炎症反应，这会使趋化因子、细胞因子和粘附分子异常释放，导致体液外渗；这可以解释很多临床表现。对于那些已诊断为DS的患者，治疗方法主要是糖皮质激素和支持性治疗（液体负荷管理和呼吸衰竭）。

使用糖皮质激素来预防性治疗DS目前是存有争议的。但是建议在那些白细胞计数>10000/υL的患者中可考虑预防性应用。确诊DS的患者，可给予地塞米松 10mg bid 3-5天，然后逐渐减量，减量时间不短于2周。

对于DS症状较轻且治疗有效的患者，可继续使用ATRA或ATO治疗。但是重症DS患者（有呼吸或急性肾功能衰竭的）建议在症状恢复之前停用ATRA或ATO治疗。

APML病情进展迅速，往往表现为快速进展的重症凝血功能障碍。尽管给予APML患者针对性的抗凝血功能异常治疗和快速开始ATRA治疗，但是颅内或肺部的致命出血一直是APML患者最常见的死亡原因。

重症DS患者往往会导致ARDS和肺泡出血相关的死亡的发生。重症DS患者也需要更多的输血，机械通气和透析治疗。预测DS进展程度的因素包括：白细胞计数>10000/υL，乳酸脱氢酶超过正常上限，肌酐水平升高， FLT3-ITD突变，PML-RARα亚型和男性。目前并不清楚DS的进展是否会影响无复发生存率。

临床治疗

在发现该名患者胸部影像学改变后，给予静脉使用地塞米松 10mg bid。连续使用5天后，给予泼尼松治疗10天。治疗开始24小时内，患者临床症状即出现了明显改善。呼吸困难和发热缓解，氧饱和度恢复正常。然而，影像学改善慢于临床症状改善几周。这名患者继续使用ATRA/ATO治疗APML。住院40天时进行骨髓活检显示为完全缓解，给予出院。

临床要点

1.  目前APML治疗中往往包括了ATRA。ATRA可诱导早幼粒细胞分化为表型成熟的髓细胞，使细胞“正常”凋亡。

2．在ATRA诱导治疗中，超过25%的患者会进展为潜在的、危及生命的DS，过去被称为ATRA综合症。

3．DS的临床特点包括不明原因的发热、体重增加>5公斤、外周水肿、心包或胸腔积液、呼吸困难、原因不明周期性低血压和肾功能衰竭。

4．DS常见的影像学特点包括：胸腔积液、心影增大、血管椎弓根宽度增加、间质浸润、肺血管充血、间质和肺泡水肿

5．静脉使用地塞米松和可有效治疗DS。对于重症DS（呼吸或急性肾功能衰竭）患者，建议在DS恢复前停用ATRA和ATO。