创新 | 拜耳科跃奇获批用于 A 型血友病患者的预防和治疗

2018-07-24 18:01 来源:丁香园 作者:
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2018 年 7 月 24 日,拜耳公司宣布,国家药品监督管理局已批准注射用重组人凝血因子Ⅷ(科跃奇 ®)用于成人和儿童 A 型血友病患者的治疗(常规预防、按需治疗、围手术期出血的管理)。科跃奇 ®是一种全长的重组人凝血因子Ⅷ 产品。在此之前,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)已将该药物的注册申请纳入优先审评程序。

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「拜耳公司从事血友病领域的研究已有二十多年,科跃奇 ®是继拜科奇 ®之后,拜耳公司研发的又一创新产品」,拜耳处方药事业部执行副总裁兼中国及亚太区总裁江维先生表示:「通过拜耳不懈的努力,我们非常自豪地为血友病患者开发出新的治疗选择,为患者提供更长时间的关节保护,使血友病患者生活质量不断得到改善,最终能够回归正常生活。未来,拜耳将继续致力于血友病领域的研发,践行『科技创造美好生活』的承诺。」

A 型血友病,又称甲型血友病,是一种遗传的终生性疾病,大部分患者从出生体内就缺少凝血因子Ⅷ,轻微地触碰就会出血,重症患者没有明显外伤也可发生「自发性」出血。长期反复的肌肉、关节出血会造成残疾,严重的出血甚至会死亡。目前在我国,血友病标准治疗率低,长期预后差而导致血友病儿童超过 90% 已出现不同程度的关节病变 [1]

此次获批的全新注射用重组人凝血因子Ⅷ 可同时用于成人和儿童 A 型血友病患者的治疗(常规预防、按需治疗、围手术期出血的管理),北京协和医院赵永强教授谈到,在所有罕见病中,血友病是目前诊疗路径明确的疾病之一。该产品是目前中国唯一明确获得成人 A 型血友病常规预防适应症的重组八因子,将有助于血友病儿童成年之后继续接受更好的治疗,维持正常关节和肌肉功能、回归正常生活。

全新注射用重组人凝血因子Ⅷ 获批主要依据 3 项(包括中国在内的)在重型 A 型血友病(凝血因子Ⅷ < 1%)患者中的国际多中心临床研究(LEOPOLD),评价了本品用于出血事件的按需治疗和控制、围手术期出血管理以及常规预防治疗时的安全性和有效性。「在 LEOPOLD 系列研究中,对儿童与成人 A 型血友病患者全新注射用重组人凝血因子Ⅷ 常规预防可控制出血及显著减少出血发生频率」,中国医学科学院血液病医院杨仁池教授表示:「全新注射用重组人凝血因子Ⅷ 唾液酸化程度更高,使其较其他重组八因子有更长的半衰期,可以更持久的保护血友病患者的关节。同时全新注射用重组人凝血因子Ⅷ 独有的 20 纳米病毒过滤技术能够去除潜在的杂质,安全性更高。它的获批将给中国成人和儿童 A 型血友病患者提供了更多的治疗选择」。

全新注射用重组人凝血因子Ⅷ 的获批依赖于拜耳公司持续增加的血友病领域产品线,其中包括第一个在中国上市的重组人凝血因子Ⅷ-拜科奇 ®,以及还在持续研发的长效重组因子Ⅷ。拜耳公司还正致力于寻求临床前与早期临床开发中的可替代静脉注射的治疗方法,诸如抗组织因子途经抑制物(TFPI)治疗以及基因治疗。

关于 LEOPOLD 试验

该 LEOPOLD(在重度血友病 A 中开展的长期有效性开放性项目)临床开发项目包括三项旨在评估全新注射用重组人凝血因子Ⅷ 在重度血友病 A(<1%FVIII:C)受试者中的药代动力学、疗效及安全性的全球国际多中心临床试验。该汇总试验在来自全世界 25 个国家的 60 个中心的超过 200 例儿童与成人重度血友病 A 患者中对全新注射用重组人凝血因子Ⅷ 进行了评估。

关于血友病

血友病影响了全世界约 40 万人 [2],且在很大程度上为一种遗传性疾病,而在该遗传性疾病中,形成血凝块所需要的其中一种蛋白质缺失或减少。血友病 A 是最常见的血友病类型,其中因子Ⅷ 缺失或减少。目前,血友病 A 发病率为 1 例/10,000 例 [3]。血友病 A 可能导致出血延长或自发性出血,特别是发生在关节、肌肉或内部器官,长期可导致患者残疾。

关于科跃奇 ®

科跃奇®是拜耳公司在目前市售的重组Ⅷ 因子产品拜科奇®的基础上研发的全新重组人凝血因子Ⅷ 产品。是一种无菌、稳定、无热原的注射用重组人凝血因子Ⅷ。由经遗传学构建的幼年仓鼠肾(BHK)细胞系产生,该细胞系同时导入人凝血因子Ⅷ 基因和人热休克蛋白 70(HSP 70)基因。

就产品组成及结构而言:两个产品的蛋白质浓度以及辅料组成完全相同,二者具有相同的 FVIII 氨基酸序列、相同的分子式、蛋白降解进程,且具有相似的转译后修饰(糖基化和硫酸化)。

在生产工艺方面,较目前市售的重组人凝血因子Ⅷ 而言,新获批的注射用重组人凝血因子Ⅷ 在原液阶段进行了重要改善和提高,制剂阶段的生产工艺二者基本相同。

采用了新的细胞库,引入了人热休克蛋白 70(HSP70)基因,改善了 FVIII 产率。

从细胞培养和纯化工艺中去除了人源和动物源性原材料,改善工艺耐用性和总体生产能力,并进一步增强病原体的安全性特征,同时维持相近的产品特征。

为达到较高的病毒学安全性水平,生产工艺中增加了专门的病毒清除步骤,包括去污剂病毒灭活步骤、20 nm 过滤步骤,用于去除病毒以及潜在的蛋白聚集体。

纯化方法中设计了离子交换色谱法、单克隆抗体免疫吸附色谱法以及其他色谱步骤,用于纯化重组因子 VIII ,并去除工艺及产品相关杂质。

糖基化和唾液酸化水平提高,改善了半衰期,降低了宿主蛋白残留,并降低了聚集体水平。

数据来源:

[1] Wu R et al. Haemophilia. 2014 May;20(3)e227-30.
[2] NHS England. Haemophilia A Key Facts, March 2015. Available at: https://www.genomicseducation.hee.nhs.uk/images/resources/conditions_pdfs/Haemophilia-A.pdf  [Last access: May 2018]
[3] 杨仁池,我国血友病诊治现状与展望 [J]。 中国实用内科杂志,2008,8(10);811-813

编辑: 李宝薇

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