How I Treat：重型再生障碍性贫血的诊治

获得性重型再生障碍性贫血（SAA）是一种死亡率较高的血液系统疾病，早期诊断及合理有效的治疗方案至关重要。

让我们学习下意大利圣心天主教大学 Bacigalupo 教授近期在 blood 上发表的这篇文章，通过两张图表和两个病例分析，梳理总结 SAA 的诊治。

诊断

获得性 SAA 的诊断基于除外其他引起全血细胞减少的疾病。

图 1 全血细胞减少患者的诊断流程
ATG，抗胸腺细胞球蛋白； BM，骨髓，CsA，环孢霉素 A； DEB，双环氧丁烷； FA，范可尼贫血； FISH，荧光原位杂交；GPI，糖基磷脂酰肌醇；MDS，骨髓增生异常综合征

治疗

图 2 获得性重型再生障碍性贫血治疗策略

最佳选择：HLA 相合同胞移植

1.   年龄

同胞 BMT 与年龄密切相关，1～20 岁，21～40 岁及 40 岁以上的患者生存率分别为 82%、72% 及 53%，移植物抗宿主反应（GVHD）发生率逐渐升高。因此，免疫抑制治疗（IST）应作为 40 岁以上患者的一线治疗方案（图 2），患者状况良好或疾病恶化时，慎重考虑 BMT（图 2，虚线箭头）

2.   预处理方案

同胞 BMT 标准预处理方案为环磷酰胺（CY）200 mg/kg 合用 ATG，该方案对年轻患者疗效好。近期欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）数据显示，采用氟达拉滨（FLU）为基础的治疗方案合用 ATG 或阿仑单抗能够显著提高 40 岁以上患者的生存率。当前 EBMT 指南及英国血液学会建议 30 岁以上并接受同胞 BMT 的 SAA 患者采用 FLU-CY 联合 ATG 或阿仑单抗预处理。

无关/替代供体移植

病例讨论：免疫抑制治疗无效后行无关供体移植

1. 临床经过 

23 岁女性，2011 年 12 月就诊，就诊时 2 个疗程的 ATG+CsA 治疗均失败，免疫抑制治疗（IST）后并发肺部侵袭性真菌感染、左侧气胸。 12 月 20 日因高烧、全血细胞减少入院，并发多神经炎，四肢接近完全瘫痪，体力状态极差；给予胸腔闭式引流。

治疗情况：预处理方案为 FLU 120 mg/m²，CY 120 mg/kg，ATG 3.75 mg/kg，行无关供者（UD）BMT（8/8 相合），移植物抗宿主反应（GVHD）预防措施包括 CsA 和短程甲氨喋呤，第 5 天给予利妥昔单抗 200 mg 预防 EB 病毒再激活，持续伏立康唑抗真菌治疗。

移植顺利完成，1 月后拔除胸腔引流管；未发生 GVHD 和 EBV 再激活，但神经恢复缓慢，患者再移植中心继续治疗数月，继续使用抗真菌药物，加用两性霉素脂质体。

2 年后，因肺部病变临近大血管行左上肺叶切除术。移植后已停用免疫抑制剂 4 年半，当前患者状况良好。

2. 病例评论

患者为长期中性粒细胞减少及免疫抑制所致的感染并发症，骨髓衰竭且病情严重，无关供者骨髓移植获得成功。

该病例提示：如有匹配的 UD，二线治疗或可选择 UD 移植。无 HLA 相合同胞时，Bacigalupo 教授建议尽早寻找 UD，患者年龄小于 50 岁时应更加积极。8/8 HLA-A、-B、-C 或 -DRB1 相合供体的早期确定非常重要。

有研究表明，儿童患者无关供者 BMT 与 HLA 相合同胞移植 2 年总生存率无明显差异，因此，20 岁以下的患者可选择 UD BMT 作为一线治疗（图 2，虚线箭头）。IST 治疗失败的患者也应考虑 UD BMT。

非移植治疗

病例讨论：老年 SAA 患者的非移植治疗

1.   临床经过

62 岁男性，2012 年 10 月因重度全血细胞减少就诊，输血后血红蛋白 8.3 g/dL，白细胞 0.8 × 10⁹/L，中性粒细胞 0.3 × 10⁹/L，血小板 8 ×10⁹/L。既往史：50 岁时因乙肝、丙肝及肝硬化行肝移植手术，后持续 CsA 治疗。2011 年，外周血细胞计数下降，骨穿示骨髓增生重度减低， 8 号染色体 3 体， Y 染色体缺失。诊断为再生障碍性贫血。

于 2011 年 12 月进行 ATG（ATGAM，Pfizer，马源）治疗。因治疗反应不佳，于 2012 年 7 月接受第二疗程的 ATG（rATG，兔源）治疗。

4 个月后，骨髓活检示骨髓增生重度减低，患者仍为全血细胞减低状态，输注红细胞及血小板稳定病情，因无合适供者，无法进行移植治疗。采用非移植治疗方案：继续 CsA 治疗，睾酮 40 mg 口服，每周 3 次；艾曲波帕（EPAG）50 mg 隔日，G-CSF 每周 3 次。

外周血细胞计数逐渐升高，3 月后不依赖红细胞及血小板输注。2013 年患者血象：血红蛋白 11.3 g/dL，白细胞 4.8 × 10⁹/L，中性粒细胞 3.7 × 10⁹/L，血小板 71 × 10⁹/L，开始服用索非布韦和西咪匹韦治疗乙肝，CsA 改为他克莫司。

当前，患者 HCV 阴性，治疗方案为：低剂量他克莫司，EPAG 25 mg 每周 3 次，低剂量睾酮，并接受去铁胺减轻铁负荷。发现 PNH 克隆（6% CD14， 3% CD16，0.4% CD59）。

2. 病例评论：

此例老年患者骨髓重度衰竭伴有细胞遗传学异常，经 CsA、雄激素及生长因子联合治疗后好转。

• ATG+CsA：一线 IST 的标准方案仍为 ATG+CsA，当前指南推荐所有无 HLA 相合同胞的患者将 IST 作为一线治疗，首次 IST 治疗失败后，如有匹配的无关供者且患者情况允许，应进行移植治疗，是否选择再次 IST 治疗视患者情况而定。

• G-CSF：Bacigalupo 教授认为，ATG+CsA+G-CSF 能使中性粒细胞计数迅速恢复，作为一线治疗很有前景。

• EPAG：SAA 非移植治疗的新秀。有研究将 ATG+CsA 与 EPAG 合用作为初始治疗，6 个月时总反应率达 85%，生存率约 90%。

• 雄激素：雄激素在动物模型及骨髓衰竭患者中均表现出良好的效果，Bacigalupo 教授建议 IST 后未达血液学缓解的患者使用雄激素治疗。

综上，生长因子联合 IST 可提高治疗反应率，类固醇在与 IST 联合治疗的过程中仍发挥重要作用，IST 治疗存在的问题包括无治疗反应及晚期克隆的形成。 BMT 作为治疗方案时，匹配家属供体仍是最好选择，无匹配家属供体时，白种人的无关供者容易获得，急慢性 GVHD 仍是 BMT 的重要并发症。患者年龄是 IST 及 BMT 治疗效果的预测因子，在制定治疗方案时应认真考虑。

参考文献：How I treat acquired aplastic anemia，http://www.bloodjournal.org/content/129/11/1428