How I Treat:重型再生障碍性贫血的诊治

2017-04-06 20:25 来源:丁香园 作者:somnus
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获得性重型再生障碍性贫血(SAA)是一种死亡率较高的血液系统疾病,早期诊断及合理有效的治疗方案至关重要。

让我们学习下意大利圣心天主教大学 Bacigalupo 教授近期在 blood 上发表的这篇文章,通过两张图表和两个病例分析,梳理总结 SAA 的诊治。

诊断

获得性 SAA 的诊断基于除外其他引起全血细胞减少的疾病。

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图 1 全血细胞减少患者的诊断流程
ATG,抗胸腺细胞球蛋白; BM,骨髓,CsA,环孢霉素 A; DEB,双环氧丁烷; FA,范可尼贫血; FISH,荧光原位杂交;GPI,糖基磷脂酰肌醇;MDS,骨髓增生异常综合征

治疗

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图 2 获得性重型再生障碍性贫血治疗策略

最佳选择:HLA 相合同胞移植

1.   年龄

同胞 BMT 与年龄密切相关,1~20 岁,21~40 岁及 40 岁以上的患者生存率分别为 82%、72% 及 53%,移植物抗宿主反应(GVHD)发生率逐渐升高。因此,免疫抑制治疗(IST)应作为 40 岁以上患者的一线治疗方案(图 2),患者状况良好或疾病恶化时,慎重考虑 BMT(图 2,虚线箭头)

2.   预处理方案

同胞 BMT 标准预处理方案为环磷酰胺(CY)200 mg/kg 合用 ATG,该方案对年轻患者疗效好。近期欧洲血液和骨髓移植协会(EBMT)数据显示,采用氟达拉滨(FLU)为基础的治疗方案合用 ATG 或阿仑单抗能够显著提高 40 岁以上患者的生存率。当前 EBMT 指南及英国血液学会建议 30 岁以上并接受同胞 BMT 的 SAA 患者采用 FLU-CY 联合 ATG 或阿仑单抗预处理。

无关/替代供体移植

病例讨论:免疫抑制治疗无效后行无关供体移植

1. 临床经过 

23 岁女性,2011 年 12 月就诊,就诊时 2 个疗程的 ATG+CsA 治疗均失败,免疫抑制治疗(IST)后并发肺部侵袭性真菌感染、左侧气胸。 12 月 20 日因高烧、全血细胞减少入院,并发多神经炎,四肢接近完全瘫痪,体力状态极差;给予胸腔闭式引流。

治疗情况:预处理方案为 FLU 120 mg/m2,CY 120 mg/kg,ATG 3.75 mg/kg,行无关供者(UD)BMT(8/8 相合),移植物抗宿主反应(GVHD)预防措施包括 CsA 和短程甲氨喋呤,第 5 天给予利妥昔单抗 200 mg 预防 EB 病毒再激活,持续伏立康唑抗真菌治疗。

移植顺利完成,1 月后拔除胸腔引流管;未发生 GVHD 和 EBV 再激活,但神经恢复缓慢,患者再移植中心继续治疗数月,继续使用抗真菌药物,加用两性霉素脂质体。

2 年后,因肺部病变临近大血管行左上肺叶切除术。移植后已停用免疫抑制剂 4 年半,当前患者状况良好。

2. 病例评论

患者为长期中性粒细胞减少及免疫抑制所致的感染并发症,骨髓衰竭且病情严重,无关供者骨髓移植获得成功。

该病例提示:如有匹配的 UD,二线治疗或可选择 UD 移植。无 HLA 相合同胞时,Bacigalupo 教授建议尽早寻找 UD,患者年龄小于 50 岁时应更加积极。8/8 HLA-A、-B、-C 或 -DRB1 相合供体的早期确定非常重要。

有研究表明,儿童患者无关供者 BMT 与 HLA 相合同胞移植 2 年总生存率无明显差异,因此,20 岁以下的患者可选择 UD BMT 作为一线治疗(图 2,虚线箭头)。IST 治疗失败的患者也应考虑 UD BMT。

非移植治疗

病例讨论:老年 SAA 患者的非移植治疗

1.   临床经过

62 岁男性,2012 年 10 月因重度全血细胞减少就诊,输血后血红蛋白 8.3 g/dL,白细胞 0.8 × 109/L,中性粒细胞 0.3 × 109/L,血小板 8 ×109/L。既往史:50 岁时因乙肝、丙肝及肝硬化行肝移植手术,后持续 CsA 治疗。2011 年,外周血细胞计数下降,骨穿示骨髓增生重度减低, 8 号染色体 3 体, Y 染色体缺失。诊断为再生障碍性贫血。

于 2011 年 12 月进行 ATG(ATGAM,Pfizer,马源)治疗。因治疗反应不佳,于 2012 年 7 月接受第二疗程的 ATG(rATG,兔源)治疗。

4 个月后,骨髓活检示骨髓增生重度减低,患者仍为全血细胞减低状态,输注红细胞及血小板稳定病情,因无合适供者,无法进行移植治疗。采用非移植治疗方案:继续 CsA 治疗,睾酮 40 mg 口服,每周 3 次;艾曲波帕(EPAG)50 mg 隔日,G-CSF 每周 3 次。

外周血细胞计数逐渐升高,3 月后不依赖红细胞及血小板输注。2013 年患者血象:血红蛋白 11.3 g/dL,白细胞 4.8 × 109/L,中性粒细胞 3.7 × 109/L,血小板 71 × 109/L,开始服用索非布韦和西咪匹韦治疗乙肝,CsA 改为他克莫司。

当前,患者 HCV 阴性,治疗方案为:低剂量他克莫司,EPAG 25 mg 每周 3 次,低剂量睾酮,并接受去铁胺减轻铁负荷。发现 PNH 克隆(6% CD14, 3% CD16,0.4% CD59)。

2. 病例评论:

此例老年患者骨髓重度衰竭伴有细胞遗传学异常,经 CsA、雄激素及生长因子联合治疗后好转。

  • ATG+CsA:一线 IST 的标准方案仍为 ATG+CsA,当前指南推荐所有无 HLA 相合同胞的患者将 IST 作为一线治疗,首次 IST 治疗失败后,如有匹配的无关供者且患者情况允许,应进行移植治疗,是否选择再次 IST 治疗视患者情况而定。

  • G-CSF:Bacigalupo 教授认为,ATG+CsA+G-CSF 能使中性粒细胞计数迅速恢复,作为一线治疗很有前景。

  • EPAG:SAA 非移植治疗的新秀。有研究将 ATG+CsA 与 EPAG 合用作为初始治疗,6 个月时总反应率达 85%,生存率约 90%。

  • 雄激素:雄激素在动物模型及骨髓衰竭患者中均表现出良好的效果,Bacigalupo 教授建议 IST 后未达血液学缓解的患者使用雄激素治疗。

综上,生长因子联合 IST 可提高治疗反应率,类固醇在与 IST 联合治疗的过程中仍发挥重要作用,IST 治疗存在的问题包括无治疗反应及晚期克隆的形成。 BMT 作为治疗方案时,匹配家属供体仍是最好选择,无匹配家属供体时,白种人的无关供者容易获得,急慢性 GVHD 仍是 BMT 的重要并发症。患者年龄是 IST 及 BMT 治疗效果的预测因子,在制定治疗方案时应认真考虑。

参考文献:How I treat acquired aplastic anemia,http://www.bloodjournal.org/content/129/11/1428

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编辑: 张莹

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