美国的 Martin 教授在 BLOOD 杂志上通过 5 份病例，介绍了遗传性出血性疾病患者发生动脉粥样硬化性疾病、静脉血栓性疾病以及房颤时如何进行抗凝治疗。
病例 1
一名 68 岁男性，患有轻度血友病甲，其基础 FⅧ活性为 8%，无Ⅷ因子抑制物，表现为突然发作的呼吸困难和胸部压迫感。心电图显示 ST 段抬高，肌钙蛋白增高至 2.9ng/mL，需要心脏介入治疗。
病例 2
一名 69 岁男性，患有重型血友病甲，有高滴度 FⅧ抑制物，最高 3239BU/mL，现在 128BU/mL。该患有糖尿病（DM）和高血压病（HTN）史。
此次主要表现为黑色柏油样便，血红蛋白 7.2 g/dL，肌钙蛋白 0.39ng/mL，符合非 ST 段增高心肌梗塞。PET 压力检查显示心尖、前间隔和间隔可逆性部分缺损，血管造影显示存在明显的冠状动脉疾病，冠状动脉左支 90% 堵塞，冠状动脉主干近端 99% 堵塞，冠状动脉右支 70% 堵塞。
出血性疾病时冠状动脉粥样硬化血栓形成
血友病患者心血管疾病（CVD）发生率为 19.5%，＞60 岁患者的缺血性心脏病（IHD）发生率为 15%，VWD 患者也发生 CVD 及动脉阻塞性疾病，只是发生率低于正常人群。
研究认为血友病和 VWD 对动脉粥样硬化疾病有一定预防作用，血友病和 VWD 能降低 IHD 死亡率，推测与减少血栓形成有关。血友病和 VWD 出现动脉粥样硬化与传统心血管风险因素有关，包括吸烟、DM、HTN 和高血脂，患有 CVD 的 VWD 患者的 HTN、高血脂和 DM 发生率明显增加，总的说来 VWD 患者的 CVD 风险低于非 VWD 患者。
病例 3
一名 32 岁女性，患有 3 型 VWD，入院拟行食管胃十二指肠镜（EGD）及活检，明确吞咽困难的原因。过去曾因月经过多和鼻出血接受过 FⅧ-VWF 血浆浓聚物治疗，此次她在 EGD 之前接受 FⅧ-VWF 血浆浓聚物治疗，并在检查后连续治疗了 5 天，无出血表现。组织活检证实为良性病变。检查后第 6 天患者出现左下肢肿胀，血管超声显示左腘静脉急性血栓。
病例 4
一名 55 岁男性，患有严重血友病甲，有高低度 FⅧ抑制物（目前 200 BU/mL），因左膝关节出血入院，接受重组 FⅦa 治疗，疗效欠佳，转为 FⅧ抑制剂旁路活化治疗（例如 FEIBA），出血缓解，出院时右侧大腿出现肿胀和疼痛，血管超声证实股静脉发生急性深静脉血栓（DVT）。
出血性疾病时的 VTE
除了发生动脉血栓事件，患有遗传性出血性疾病的患者偶尔还会发生 VTE，多数 VTE 的发生是因为存在其它静脉血栓发生风险因素，例如术后或是使用凝血因子替代治疗。自发 VTE 在 VWD 患者中少见，最常见风险因素是含有 VWF 和 FⅧ的凝血因子替代治疗，发生血栓是因为输入过程中 FⅧ水平较高，超过正常则产生易栓状态，因此高水平 FⅧ是 VTE 的风险因素。
血友病患者行髋和膝关节手术时发生 VTE 风险增加，因为手术中及围手术期中的替代治疗是血栓发生风险因素。血友病甲患者发生 VTE 风险较低， 可能是因为 FⅧ作为急性期产物在血友病的术后患者中升高不明显所致，因此血友病患者术后应避免长时间过度输注高水平的 FⅧ。
病例 5
一名 71 岁男性，患有轻度血友病甲（基线水平 17%）和 AF，为预防中风接受华法令治疗，CHA2DS2-VASc 评分 2。患者接受了几年的华法令治疗，即未发生中风，也未出现大出血。然而出现了双肘慢性关节病，并发生右侧踝关节出血，考虑与血友病有关。
出血性疾病时的 AF
究发现血友病患者 AF 的发生率 0.84%，与普通人群相似，随着年龄增加 AF 发生率随之增加。通常 AF 的抗凝治疗需权衡中风风险（CHA2DS2-VASc 评分）与抗凝治疗的出血风险。普通人群可采用 HAS-BLED 评分评价出血风险，但无评分适用于血友病患者，图 1 为血友病时 AF 的抗凝治疗推荐。
图 1 血友病时 AF 的抗凝治疗推荐
遗传性出血性疾病患者抗凝治疗时的思考
遗传性出血性疾病患者考虑进行抗凝或抗血小板治疗时，首先根据如下 4 个原则进行评估：出血类型、抗凝药物的特征、抗凝治疗的强度和抗凝持续时间。本文以最常见的血友病和 VWD 为例阐明如何进行抗凝治疗，上述抗凝治疗基本原则普遍适用于更多的遗传性出血性疾病。
遗传性出血性疾病患者考虑进行抗凝或抗血小板治疗时，首先根据如下 4 个原则进行评估：出血类型、抗凝药物的特征、抗凝治疗的强度和抗凝持续时间。本文
以最常见的血友病和 VWD 为例阐明如何进行抗凝治疗，上述抗凝治疗基本原则普遍适用于更多的遗传性出血性疾病。
1. 出血类型
出血类型是考虑是否进行抗凝治疗的主要参考因素，应明确出血的频度和严重程度，出血是自然发生还是需要外因促发，对出血并不严重的患者，要特别注意止血效果（如牙科操作）。没有抑制物存在的血友病患者对凝血因子替代治疗反应确切，出血可以治疗或预防，但有抑制物存在的血友病患者的止血反应较难预测，难以控制的出血风险超过了抗凝治疗获益。
2. 抗凝/抗血小板药物的特点
出血性疾病患者选择药物时要注意抗凝药的出血风险、可逆性和半衰期，建议优选可逆的、半衰期短的抗凝药，优选普通肝素（UFH）或低分子肝素，不推荐半衰期长的磺达肝葵钠。如果选择口服药物，推荐维生素 K 拮抗剂或达比加群，此类药物有解药，通常不使用直接 FⅩa 抑制剂，因为目前缺乏解毒剂。具体药物选择参照图 2。
血友病和 VWD 患者通过输注因子使 FⅧ/FⅨ 和 VWF＞30% 时使用抗凝药还是安全的，但是严重血友病（因子水平＜1%）时抗血小板药物应尽量避免，在没有预防性输注凝血因子时自发出血风险非常高。当因子水平＞5% 时低剂量阿司匹林耐受良好，因子水平介于 1%～5% 时应根据上述原则个体化处理。
双重抗血小板治疗与华法令相比具有出血风险，在未使用替代治疗时通常不使用，尤其是 VWD 变体患者。虽然有推荐维持血友病患者因子水平＞30%（表 1），但实际上患者低于此值时也可以耐受双重抗血小板治疗，因此应避免频繁地输注 FⅧ，减少血栓风险、增加患者依从性，最小出血风险是因子水平＞10%～15%。
图 2 血友病患者抗凝、抗血小板治疗时的因子替代治疗目标
表 1 血友病患者治疗 CVD 时的方案
干预/药物 | 替代治疗目标 |
治疗性抗血栓下经皮冠脉治疗（UFH、Ⅱb/Ⅲa 抑制剂、比伐卢定） | 峰值 80%～100%，与抗血栓治疗平行 |
双重抗血小板治疗（阿司匹林、P2Y12 抑制剂） | 谷值 ≥ 30% |
单药抗血小板治疗 | 谷值 ≥ 5% |
冠脉旁路手术 | 持续输注，峰值 80%～100%，至伤口愈合 |
3. 抗凝治疗强度
第 3 点需要考虑的是抗凝治疗强度，可分作高强度、标准强度或低强度，实际工作中高强度抗凝治疗要尽量缩短持续时间，并给予替代治疗，对有明显或经常出血病史的患者考虑降低抗凝强度。
4. 抗栓治疗持续时间
使用抗凝药时要考虑治疗持续时间，使因子水平短时间内达到最小出血风险较容易，所以对遗传性出血性疾病患者需要因子保护情况下接受抗凝治疗时，应尽量减少治疗持续时间，
病例 1/2：CAD 的治疗
病例 1 中患者为轻度血友病甲，没有抑制物，为 ST 抬高心梗（STEMI），接受了血管造影检查。虽然没有指南涉及出血性疾病患者 CVD 的治疗，但有研究发布了相关治疗（表 1）。通常接受冠脉造影的血友病患者在接受抗凝和抗血小板治疗前要输注因子，使峰值＞80%，常用抗凝剂量通常安全，除非具有抑制物（如病例 2）。
推荐桡动脉造影，比较容易加压，出血症状体征更易识别，当有支架要求时，优选赤裸金属支架（BMS），因为 BMS 要求双重抗血小板治疗时间最短，只需 1 个月，而药物支架需 1 年。支架操作完成后仍需对穿刺点加压直至止血，术后也应持续输注因子使水平＞80%48 h 或出血症状消失。
开始因子输注治疗后 8 h 监测因子活性，然后每 24 h 一次确保目标水平。如果不能实行因子持续输注，间断输注也应保证 48 h 峰值＞80%，谷值＞30% ，VWD 患者处理同上，同时保证 VWF 活性在开始治疗前、治疗后 48 h 内＞50% 或直至血止。
如果选用 BMS，通常双重抗血小板治疗持续 4-6 周，FⅧ目标谷水平达 10%～15%，而阿司匹林预防（81 mg/d）只要能耐受没有出血可以一直进行。如果基线因子活性＞5%，单一抗血小板治疗时不需替代治疗，因子水平 1%～5% 时应根据个体情况考虑持续输注因子预防是否获益，在给予抗血小板治疗同时给予质子泵抑制剂治疗。
病例 2 情况较为复杂，存在抑制物、胃肠道出血、多支血管异常的 NSTEMI，治疗前不宜因子替代治疗，因为 NSTEMI 的发生与使用旁路因子有关。心脏导管宜经过桡动脉进行，给予中等量肝素（常规剂量 60～70 U/kg 的 75%，维持量 12 U/kg/h），因为患者近期有出血和抑制物存在。
如此严重的 CAD 患者通常要进行冠脉旁路植入，所以经讨论后决定该患择期接受经皮治疗。共置入 2 个 BMSs，治疗结束后肝素停用，接受阿司匹林 81 mg、β受体阻滞剂和他汀类药物治疗。不建议该患接受第二种抗血小板药物治疗，因为出血风险高，抑制物存在止血处理具有不可预测性。持续阿司匹林治疗 6 周，然后减少至每隔一天一次，未接受预防性因子替代治疗，治疗后 7 个月没有血栓或出血表现。
病例 3/4：VTE 的治疗
没有血友病和 VWD 出现动脉血栓时的处理指南。病例 3 患者为中等出血类型，偶尔需要凝血因子治疗出血，出现近端 DVT，明显增加肺动脉栓塞风险，通常肺动脉血栓风险远超过短期内出血风险。此时启动治疗量 UFH，但不给予负荷量，最初 24～48 h 如果没有出血，则启用华法令治疗，目标为 INR 达 2.0～3.0。治疗时间至少一个月，血栓复发风险降至最低。
在采用抗凝治疗时可采用含 VWF 的浓聚物每周 3 次输注进行短期预防，使 VWF 和 FⅧ谷活性达 30%，虽然急性期抗凝治疗获益超过出血风险，但对有出血风险的患者随着时间延长抗凝治疗获益将逐渐减少，因为标准抗凝治疗持续时间（有诱因者 3 个月）造成的出血风险增加。该患者的出血并不突出，可能会更好的耐受标准的抗凝治疗时间。
病例 4 是对高危自发出血患者采用其它方法治疗 VTE，该患者有严重血友病，近期出血史和存在抑制物，而且近端 DVT 出现在使用旁路药物之后，所以患者在急性期不宜接受进一步的旁路药物治疗，因此患者未接受抗凝治疗，推荐其进行了下腔静脉滤网治疗，拟 3 个月后移除。
病例 5：血友病和 VWD 时 AF 的治疗
该患出现慢性关节病，考虑与抗凝治疗后关节内出血有关。此种出血在基线 FⅧ 为 17% 的血友病中并不常见，所以推测出血与华法令治疗有关。此时应优选阿司匹林治疗，特别是 CHA2DS2-VASc 评分为 2 时。
有时通过影响心脏节律的治疗如消融等也可以作为有症状 AF 的治疗选择，也可选用其它治疗，此时因子替代治疗应使峰活性在治疗前＞80%，持续维持因子活性＞80% 至少 48 h 或血止。控制节律并不能替代抗凝治疗，尤其是高血栓风险患者，此时持续抗凝治疗时替代因子活性达 30%。左心耳堵塞适合高出血风险和高血栓风险患者，因为围手术期抗凝治疗只有 45 天。
