Blood：如何治疗蕈样肉芽肿和 Sézary 综合征

原发皮肤淋巴瘤是较为少见的结外淋巴瘤，具有特殊的临床病理特征。英国的 Whittaker 教授在 BLOOD 杂志上发文，以 3 个病例为媒介对蕈样肉芽肿（MF）及其白血病变体和 Sézary 综合征（SS）的诊断及治疗进行了探讨，表 1 与表 2 总结了现有的治疗选择，表 3 与表 4 是 ISCL/EORTC 提出的分期标准，表 5 是疾病诊断之初应做检查的推荐，表 6 为各期患者的预后（表 1-6 见文后所附内容）。

临床病理学标准是 MF/SS 诊断的主要依据，同时还可以与其它少见淋巴瘤亚型鉴别；国际皮肤淋巴瘤协会（ISCL）提出病理诊断早期 MF，但是红皮病型 MF（E-MF）诊断最具挑战性，经常需要反复皮肤活检。AJCC 现已采纳 ISCL/EORTC 更新的分期系统，临床分期 IA-IB、无淋巴结肿大患者，不必进行更多分期检查，正确的检查要求见表 1。

粗针或切除活检可疑淋巴结能提供精确的病理评估，细针活检通常不充分；骨髓活检并非必需，除非伴有无法解释的血液学异常；几乎 2/3 的患者表现为 IA-IIA，早期 MF 预后很好，约 25% 患者发展为进展期疾病，进展期患者预后很差；现已鉴定了多个预后因子，早期和进展期疾病各有其预后评分。

病例 1 早期 IB-IIA 中危疾病

62 岁男性，皮肤红斑和斑块病史 5 年，按照银屑病治疗无效（图 1）。检查发现多形性红斑和斑块，累及肢带部位，受累面积是体表面积（BSA）的 45%，mSWAT 评分 60，无外周淋巴结肿大，血常规淋巴细胞分类正常，人类 T 淋巴细胞病毒-1 阴性。

图 1 红斑与斑块（IB/T2b）

红斑活检见淋巴细胞浸润（CD3⁺CD4⁺CD7⁻CD30⁻，增殖指数低），表皮浸润不明显。斑块活检见中等大小淋巴细胞亲毛囊性浸润，轻度异型性，表型一致，无大细胞转化（LCT）。斑块中发现一个 T 细胞克隆，既非红斑也非外周血来源。上述临床病理学特征与 MF 一致（亲毛囊性蕈样肉芽肿变体 ⅠB；T2b B0a）。

上述表现是许多早期患者的典型表现，但是亲毛囊性斑块（T2b）发展为进展期疾病风险更高，早期单独存在斑块（T1b/T2b）也是不良预后因素，说明肿瘤负荷更大或是对局部治疗发生耐药可能更大。根据预后指数，该患者至少具有 2 个不良预后因素，提示为中危，预期 5 年生存 87.5%。

患者接受补骨脂素和 UVA 光疗（PUVA），一周 2 次，共 16 周，达部分缓解（PR），曲面部位有斑块残留。PUVA 又进行了 3 个月，未产生进一步疗效，局部放疗（8 Gy）后完全缓解。8 个月时疾病复发，mSWAT 评分 45，由于 PUVA 反应持时短，拟改变治疗，可选方案包括贝沙罗汀、干扰素（IFN-α）或电子束全身照射（TSEB）。患者接受低剂量 TSEB（12 Gy），疾病完全缓解且耐受良好。

无病生存 15 个月后疾病再次复发，mSWAT 评分 50，腹股沟淋巴结可触及，PET-CT 证实腹股沟和股淋巴结低摄取活性，最大淋巴结位于右侧腹股沟，最大径 2 cm，切除活检见皮病特征（淋巴结分期 N1，分期ⅡA）。患者接受 IFN-α 300 万单位每周 3 次治疗，3 个月后获 PR，继续 IFN-α维持治疗，持续 PR 状态现已 20 个月。

如果患者疾病再次复发或进展，将考虑重新 PUVA 治疗并口服贝罗沙汀维持治疗；还可以接受另一疗程低剂量 TSEB，与高剂量 TSEB（30-36 Gy）不同，低剂量 TSEB 可以重复进行；此外患者还可以选择加入临床研究。本例患者说明明显皮肤受累疾病（T2b）需要多种局部与全身治疗干预，对早期疾病但局部治疗无持续反应者需全身维持治疗。

目前共识认为窄波 UVB（TLO1）治疗反应率低、缓解持续时间短，尤其对斑块型损害。红斑（T1a/T2a）患者对 PUVA 反应率很高，但持续 CR 者少，而且 UVA 累积增加皮肤恶性疾病风险，维持治疗较少进一步获益。UVB 治疗更加方便，较 PUVA 更安全，Whittaker 教授对红斑为主患者经常先采用 UVB 治疗，反应不理想时转为 PUVA，斑块型患者则开始就采用 PUVA。

虽然包括糖皮质激素在内的局部治疗对明显的皮肤受累疾病获益很小，但是氮芥却是一种有效的治疗方法或是对其它治疗的一种补充。氮芥凝胶（0.02%）现已获 FDA 批准。

皮肤淋巴瘤对放疗高度敏感，是 MF 的有效姑息治疗手段，特别是光疗拮抗患者。多数患者的靶区为表皮和真皮，可采用低穿透性的表浅光束放疗，而较厚损害可能需要更高能量光束。低剂量治疗方案（如 8～12 Gy）倾向于改善症状。通常真正的局部 MF 较少，这种损害可给予治愈性局部放疗，剂量倾向于 30 Gy，大部分患者获得无病生存。

TSEB 治疗仍是 MF 的最佳治疗选择之一，CR 率高、临床获益明显，但 OS 无改善。TSEB 治疗需要 6～10 周，获 CR 的可能性以及治疗的反应时间随着疾病分期增加而减少，T1 期疾病放疗 CR 率＞80%，而 T4 期则只有 30%。5 年无复发生存率 T1 为 40%～60%，而 T4 疾病不足 10%。

以往 TSEB 为高剂量，但近期数据显示低剂量也能产生很好的 RR，88%～95%，当然 CR 率低于高剂量治疗，但治疗反应时间二者相似。虽然低剂量 TSEB 的 CR 率更低，但这种方法可重复进行，耐受良好，姑息治疗效果良好。TSEB 治疗后可给予 PUVA 维持治疗、局部氮芥治疗以及其它治疗如补骨脂素或 IFN-α。

病例 2  红皮病型疾病

60 岁男性，全身红斑 4 年，痒感明显，mSWAT 评分 140（图 2），腹股沟和腋窝淋巴结增大，PET-CT 见腋窝最大淋巴结直径 2.5 cm，中等摄取活性。淋巴结活检见皮病性改变。皮肤活检见淋巴组织 T 细胞浸润。

外周血淋巴细胞（PBL）增多，流式检查 CD4+淋巴细胞增生，CD8 细胞相对减低，CD4⁺CD26⁻ 和 CD4⁺CD7⁻细胞增加，血涂片异常单个核细胞与 Sézary 细胞特征一致。所有表现符合 SS（IVA1 期）。

图 2 红皮病型（SS IVA1）

给予补骨脂素和体外光分离置换法（ECP）治疗，6 个月后红斑明显改善，痒感改善，PBL 改善，PR 持续 4 个月后进展，PBL 增至 7×10⁹/L，再次 PET-CT 见腋窝淋巴结肿大明显，摄取活性增加，粗针活检证实存在 LCT。阿仑单抗治疗 12 周，皮肤、淋巴结和血液获得临床 CR，拟行减低剂量异基因移植巩固治疗，因无同胞供者，所以开始寻找无关供者。

红皮病型疾病诊断很具挑战性，因为 30% 病例皮肤组织学改变无诊断意义。该病例外周血 CD4 淋巴细胞增生，皮肤、血和淋巴结中 T 细胞克隆一致，支持 SS，流式检查和 Sézary 细胞比例也支持 SS，E-MF 无血液累及（IIIA）或 Sézary 细胞含量低（＞5%，总数＜1.0×10⁹/L，IIIB）。除非大细胞变体，Sézary 细胞形态学变化不显著，细胞标志也不特异，流式结果分析很具挑战性。

SS 的预后依赖是否存在淋巴受累（IVA1 期和 IVA2 期），IVA1 期的 5 年 OS 率和疾病特异性生存率分别为 37% 和 41%，SS 中位生存 3.1 年，而 E-MF 无血液受累者（IIIA）中位生存 4.7 年。红皮病型 SS/MF 的预后可以进一步分层，根据 3 个独立不良预后因素中位总生存从 1.5～10.2 年，不良预后因素包括年龄、淋巴结受累和外周血受累。

NCCN 和 EORTC 的共识认为 SS 不应将化疗作为一线治疗（图 3），而免疫生物学治疗可产生 30%～80% 临床反应，包括 ECP 或是 ECP 联合 IFN-α和补骨脂素，但如果存在高级别转化性疾病则对上述治疗无反应。二线治疗包括阿仑单抗，它对红皮病型 MF/SS 的有效性超过了进展期无外周血累及的 MF。

图 3 红斑和斑块（IB/T2b）

近期 FDA 批准组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）伏立诺他和罗米地辛用于治疗难治复发皮肤 T 细胞淋巴瘤，为 SS 的二线治疗提供了新选择。伏立诺他为口服制剂，抑制Ⅰ和Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶，ORR 为 24%～30%，58% 患者痒感减少。

最常见副反应为胃肠道或全身症状、血液学异常和味觉异常，多为轻至中度。罗米地辛 ORR 率更高，某些亚类患者能持续缓解，E-MF 和 SS 可能更有效。最近有研究显示抗 CCR4（mogamulizumab）对难治复发 SS 疗效优异。

单药化疗包括脂质体阿霉素和吉西他滨，虽然有效，但反应持续时间短。口服甲氨喋呤和苯丁酸氮芥治疗 E-MF 和 SS 也能获得姑息效果。虽然放疗和 TSEB 对红斑性疾病较少有效，但是放疗具有姑息作用，可用于皮肤肿瘤、局部大包块淋巴结或是累及口咽的疾病。

因为 MF/SS 患者有限，所以移植数据很有限，欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）和国际血液和骨髓移植中心（CIBMTR）近期公布了注册数据：标准强度异基因干细胞移植能诱导 CTCL 可持续完全缓解，有报道采用减低强度方案处理仍可获得持续 CR。总之异基因移植对于进展期 MF 和 SS 可用作巩固治疗。

病例 3  进展期疾病（IIB-IVB 期 MF）

52 岁女性，多形性红斑和斑块病史 18 个月，累及肢体和骨盆肢带区（图 4）。根据临床病理学特征诊断 MF（IB/T2bN0M0B0b）。

图 4 疾病进展（IIB）

虽然光治疗很成功，但患者右腕出现了一个 4 cm 溃疡型肿瘤（IIB/T3），活检内见中等大小多形性 T 细胞（CD3⁺CD4⁺CD30⁺）非嗜表皮性浸润。PET-CT 只是皮肤肿瘤有活性摄取。肿瘤对放疗和 PUVA 治疗有反应，达良好 PR，5 个月后停用。患者保持了 4 年的良好状态。

其后出现大包块型腋窝淋巴结（3 cm），粗针活检见大的不典型原始淋巴样细胞（CD4⁺CD30⁺）浸润，诊断 LCT（IVA2）。PET-CT 未见其它异常，给予 CHOP 方案化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松），2 周期后获得 CR，4 周期后出现明显的皮肤疾病复发，但淋巴结仍是完全缓解状态。

患者体重减轻，出现吞咽困难，PET-CT 见口咽部摄取活性增加，双下肺有几个摄取活性增加的小结节。活检证实为转化的高级别淋巴瘤（CD3⁺CD4⁻CD30⁺），与皮肤和淋巴结的 T 细胞克隆一致。口咽肿瘤放疗后缓解。

接下来的治疗选择包括姑息性单药化疗（吉西他滨）或是 brentuximab vedotin 临床试验。患者加入临床试验，随机分入 brentuximab vedotin 组，肺结节和皮肤肿瘤在 4 个周期治疗后消失，但皮肤红斑和斑块仅是部分缓解，患者继续 brentuximab vedotin 治疗，同时寻找供者拟行减低预处理强度的异基因移植。

虽然多数早期疾病呈现惰性过程，但仍有部分疾病出现进展，缺乏 LCT 的 MF 可有 CD30 表达，这种疾病的临床过程通常为惰性。此外如果患者以往有 MF 病史，那么 CD30 表达并不是原发皮肤间变大细胞淋巴瘤的特征。

PET 在 MF 和其它 CTCL 变体中的作用仍不清楚，但 PET 很容易检测到皮肤摄取活性增加的疾病，而且能鉴定大部分外周淋巴结。本例患者淋巴结活检时出现 LCT，LCT 定义为浸润中存在＞25% 大细胞（是小淋巴细胞体积的 4 倍及以上），或是这些细胞形成显微镜下可见结节。MF 转化发生率 8%～39%，LCT 通常提示不良预后或是疾病进展。虽然 LCT 多与进展期疾病相关，但也可发生于疾病早期。

本病例强调了 MF 的临床异质性，什么时候增加治疗强度也是一种挑战。虽然全身多药化疗多用于进展期疾病，但对 MF 来说，联合化放疗较保守的序列治疗并无生存获益，而且化疗后较早发生复发，最重要的是化疗后患者通常出现耐药性皮肤红斑和斑块。全身治疗的选择依赖患者年龄、PS 评分、疾病发展速度、骨髓抑制风险以及分期。

很多化疗药物证实对 MF/SS 有效，包括烷化剂、蒽环类药、嘌呤类似物和足叶乙甙。虽然单药或联合化疗对进展期 MF/SS 能产生较高治疗反应，但通常治疗反应不能持久。目前尚无优异的多药化疗方案可用于 MF，以 CHOP 方案为基础的化疗并不让人满意，因为发生感染、骨髓抑制风险增加，且化疗反应只是中度。

单药治疗目前为优选，但年轻难治患者或明显淋巴结肿大或内脏受累或有躯体症状以及需要快速降低肿瘤负荷者除外。其它治疗无效的进展相对缓慢的患者可考虑苯丁酸氮芥、环磷酰胺或足叶乙甙治疗，对快速进展疾病，单药吉西他滨、喷司他汀或脂质体阿霉素的 ORR 为 50%～80%。

EORTC 21012 研究显示脂质体阿霉素的 ORR 和 CR 很低，分别为 40% 和 6%，吉西他滨的 RR 率高，但骨髓抑制是问题。由于 RR 率低，缓解时间短，化疗通常只用于姑息治疗，更佳的治疗策略应当选用生物治疗，如干扰素或 HDACi。Brentuximab vedotin、 Denileukin diftitox（DD）、HDACi、普拉曲沙、雷那度胺或蛋白酶体抑制剂都可用作全身治疗。当然患者也可以参加临床试验。

结语

虽然 MF 和 SS 的预后分层上有了很大进步，但进展期患者的治疗仍非常具有挑战性。MF 和 SS 通常对化疗耐药，但对生物制剂的反应率 30%~40%，但完全且持续的治疗反应罕见。

最近高通量测序研究显示 SS 和 MF 的治疗可能面临更大挑战，因为多个信号途径受累，鉴别正确的小分子抑制剂进行治疗必然十分困难。异基因移植对少部分患者可产生完全临床缓解，但总的反应率仍很差。此外靶向免疫治疗也是治疗选择之一。

表1  MF/SS治疗选择

表 2 Ⅲ期 MF 和 SS 的一线与二线治疗推荐

表 3  MF 和 SS 的 ISCL/EORTC 修订分类

表 4 ISCL/EORTC MF 和 SS 的修订分期

表5 MF和SS的初始分期评估

表6 MF/SS预后