早在 1990 年，就认识到丙肝病毒（HCV）感染是混合性冷球蛋白血症的主要病因。在过去的 20 余年里，有不少病例系列研究了 HCV 相关的混合性冷球蛋白血症性血管炎（MCV）。肾脏受累被认为是这些患者的一项主要危险因素。相反，非感染性 MCV 仍然研究很少，只有小型的病例系列研究了 MCV 中肾脏受累的临床表现。
冷球蛋白血症血管炎（CryoVas）调查是法国一项全国性的冷球蛋白血症血管炎回顾性研究。来自法国巴黎 Tenon 医院肾脏和透析科的 Emmanuelle Plaisier 教授等仅仅纳入 CryoVas 调查中经活检证实为混合性冷球蛋白血症性肾小球肾炎（MCGN）的患者。分析这些患者的临床表现、组织学特点、结局预后、所使用的不同治疗方案的有效性和安全性。此外，还将这些非感染性 MCGN 患者的临床表现和肾脏表现及结局与 34 例 HCV 相关的 MCGN 患者进行比较。文章发表于2016 年 4 月JASN 杂志上。
非感染性 MCGN 患者的基线特点
在 CryoVas 调查纳入的 242 例 MCV 患者中最终确定了 80 例非感染性肾活检证实的 MCGN 患者，诊断时的平均年龄是（62.6±14.1）岁。18 例患者继发于原发性干燥综合征，23 例患者继发于淋巴细胞增生性疾病，5 例患者继发于华氏巨球蛋白血症，1 例患者继发于多发性骨髓瘤，39 例患者被定义为特发性混合性冷球蛋白血症。
MCV 的全身表现包括皮肤损害、周围神经病、关节受累、肠道受累、肺泡出血和脑出血。无肾脏受累的患者中皮肤表现和周围神经病更常见，而有肾脏受累的患者中肠道受累更常见。仅 11 例患者只有孤立的肾脏受累。
与没有肾脏受累的患者相比，非感染性 MCGN 患者更多的是Ⅱ型混合型冷球蛋白血症，其中 81% 是单克隆 IgMκ，9.5% 是单克隆 IgGκ，3.2% 是 IgGλ。诊断时，约 19% 患者血清 C4 水平正常，40% 患者血清 C4 水平降低而血清 C3 水平正常，41.4% 患者血清 C3 和 C4 均降低。
经过多因素分析，发现Ⅱ型混合型冷球蛋白血症以及血清 C3 和 C4 联合降低均与肾脏损伤独立相关。相反，皮肤损害和周围神经受累与肾脏病缺乏显著相关。
非感染性 MCGN 患者肾脏受累的特点
诊断 MCV 时，61 例患者有肾脏受累。临床表现方面，血尿、蛋白尿 ≥ 1 g/d，高血压和肾功能衰竭分别在 97.4%、84.8%、85.3% 和 82.3% 的病例中出现。平均蛋白尿水平是（3.5±3）g/天。平均 eGFR 水平是（39.5±20.4）ml/min/1.73m2，82.3% 患者诊断时即存在肾功能不全（eGFR<60ml/min/1.73m2），4 例患者诊断时即需要透析。
在非感染性 MCGN 的肾活检标本中，膜增生性肾小球肾炎（MPGN）是主要的组织病理类型，在 92.5% 的病例中观察到。在 47.8% 的活检标本中观察到毛细血管腔内血栓，大部分都是在原发性干燥综合征患者中。5 例患者表现为系膜增生性肾炎。在 14.9% 的病例中观察到肾小球分叶，在 13.4% 的病例中观察到新月体形成。
在 61.2% 的病例中观察到肾间质纤维化和肾小管萎缩。在 31.3% 的病例中观察到急性肾小管坏死。在 56.7% 的病例中观察到肾间质炎症细胞浸润。血管损害，包括细动脉硬化、动脉硬化和坏死性动脉炎分别在 35.8%、62.5% 和 17.9% 的患者中可见。
免疫荧光最常见的是 IgG 和 IgM 阳性，较少 IgA 阳性。没有病例出现κ或λ轻链阳性。所有病例 C3 染色均阳性，而 C1q 染色在超过 1/3 的病例中阳性。
7 例患者进行了电镜分析，其中 5 例患者有颗粒性内皮下致密物沉积，2 例患者中有组织微管沉积在毛细血管壁。
非感染性 MCGN 患者的治疗及随访预后
一线治疗方案包括：单用激素（27.6%）或激素联合利妥昔单抗（21.1%）、烷化剂（36.8%）或激素联合使用环磷酰胺和利妥昔单抗（10.5%）。
平均随访（49.9±45.5）个月后，42.7% 的患者 MCV 复发，其中 75% 的病例伴有肾脏病复发。最后一次随访时，平均 eGFR 是（50.2±26.1）ml/min/ 1.73m2，有 9% 的患者达到终末期肾病。分别有 59% 和 50% 的患者达到完全临床缓解和肾脏缓解。
利妥昔单抗+激素的联合方案较单用激素或环磷酰胺+激素的联合方案预防复发更有效，但是当作为一线治疗时与早期死亡率较高有关。严重的感染和新发的 B 细胞淋巴瘤分别发生在 29.1% 和 8.9% 的病例中。24% 的患者死亡。
结论
本研究提示血液系统恶性肿瘤的高发生率强调了需要全面评估非感染性 MCGN 患者的病程。肾间质损害、包括炎症细胞浸润和间质纤维化，可能影响长期的肾脏预后。非感染性 MCGN 患者的长期预后不佳，严重感染是导致死亡的主要原因。补体激活似乎是死亡率一项独立的预测因素。
由于利妥昔单抗联合激素可能较其他方案预防疾病复发更有效，因此需要前瞻性的对照试验来更好的评估治疗方案，尤其是在减少激素剂量方面，以降低严重感染和其它危及生命的并发症的风险。
