意大利 Elena Santagostino 教授等开展了一项前瞻性、非随机、多国家、开放性 III 期临床试验，旨在研究白蛋白连接凝血因子Ⅸ的重组融合蛋白（rIX-FP) 的药代动力学性质以及其不同方案治疗 B 型血友病的有效性及安全性。该文章发表在近期的 BLOOD 杂志上。
该研究共纳入了 63 例 B 型血友病患者，纳入标准：（1）男性，12～65 岁，患有中重度（FIX 活性< 2 IU/dL）B 型血友病；（2）纳入前接受 FIX 治疗的时间>150 天，未见对 FIX 的抑制性作用。
排除标准：（1）对 FIX 产品、仓鼠蛋白过敏，或者正处于免疫调节治疗或 CD4 计数<200/mm3；（2）血 ALT 或 AST 值> 正常值上限的 5 倍以上。
该研究将 63 例患者分 2 组：一组接受常规的预防方案，共包括 40 例患者；另一组接受按需预防方案，共有 23 例患者。所有患者在纳入前均接受为期 30 天的筛查、14 天的 rIX-FP 药代动力学分析（原来未接受者进行）、然后实施 12 个月的预防方案的治疗（图 1）。
图 1 常规预防方案及按需方案的具体实施步骤
该研究主要的终点指标为：rIX-FP 的有效性，其有效性通过年化自发性出血率（AsBR）来评价。其安全性主要通过是否产生 FIX 的拮抗蛋白来评价。次要指标为药代动力学指标。
有效性评价结果：
1. 对于按需方案组患者来说：先进行为期 26 周的按需治疗，再转变为 1 周 1 次的 rIX-FP 预防治疗。通过分析发现：在进行按需治疗时，其平均的 AsBR 为 15.43%，预计出血率为 13.62%；转为 1 周 1 次的预防治疗后，其平均 AsBR 为 0%，预计出血率为 0.55%。可见相较于按需治疗，预防治疗的 AsBR、预计出血率明显降低。
2. 对于常规预防方案组来说：先进行 1 次/周的 rIX-FP 预防治疗（共 26 周），然后，若维持未出血时 rIX-FP 用量 ≤ 40IU/kg，则后续转为每 2 周 1 次的 rIX-FP 预防治疗；若维持未出血时 rIX-FP 用量 ≤ 50IU/kg，后续转为每 10 天 1 次 rIX-FP 预防治疗，两者均不满足时，后续仍然以 1 周 1 次的 rIX-FP 预防治疗。
通过分析发现：此 3 种亚方案的 AsBR 均为 0%，7 天、10 天、14 天的预计出血率分别为：0.65%、0.56%、0.83%。可见三者间 AsBR、预计出血率基本一致，无明显差异。
安全性评价结果：
在进行 rIX-FP 治疗的患者当中，未见 rIX-FP 的拮抗蛋白或仓鼠卵巢宿主细胞蛋白的产生，其安全性有保证。
药代动力学评价结果：
比较 rIX-FP 与 FIX 的药代动力学参数，结果发现：rIX-FP 的吸收率更好，为 1.27 IU/dL；半衰期更长，为 101.7 小时；血药浓度-曲线下面积 (AUC）为 7176 h×IU/dL，清除率为 0.769 mL/h per kg。
我们将浓度为 25 IU/kg 的 rIX-FP、50 IU/kg 的 rIX-FP、50 IU/kg 的 FIX 进行相互间比较，以 5 IU/dL 为低水平线进行评估。结果发现：50 IU/dL 组的 rIX-FP，其 FIX 活性下降速度最慢，其次为 25 IU/kg 组 rIX-FP，下降速度最快的为 50 IU/kg 的 FIX。 简而言之，50 IU/dL 的 50 IU/kg 的 rIX-FP 的有效时间最为持久（图 2）。
图 2 不同剂量、剂型的药物对 FIX 活性影响的比较
总的来说，与 FIX 相比较，长效性 rIX-FP 的药代动力学性质更佳、安全性可靠、有效性更好。在进行 rIX-FP 治疗时，常规预防方案更适合，推荐的具体方案如下：开始以 40IU/kg，每周 1 次，后续以 75 IU/kg，每 2 周 1 次。
