近期，NSLIJ-Hsfstra 大学医学院血液学-肿瘤学分部的 Rai 教授对近 40 年来慢性淋巴细胞白血病（CLL）诊治方面的进展进行了综述，文章发表在 American Journal of Hematology 杂志上。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家最常见的成人白血病类型。临床上常表现为无症状性外周血淋巴细胞增多或白细胞增多、淋巴结肿大、肝脾肿大、骨髓衰竭、复发感染等，常合并免疫性溶血性贫血或自身免疫性血小板减少。少数患者会发生 Richter 转化，或继发第二肿瘤。1975 年 CLL 患者五年生存率为 67.5%，而 2007 年达到 87.9%。
1976 年国际上对 CLL 的定义为：（1）是由于淋巴细胞进展性积累增多而引起 ；（2） CLL 淋巴细胞在形态学上与正常成熟淋巴细胞难以分辨 ；（3）CLL 淋巴细胞为无功能细胞，其寿命较正常淋巴细胞长；（ 4）CLL 好发于老年人群。
在 1976 年，医生们发现，大多数 CLL 患者初诊时临床表现轻微。因此几乎所有病人都予观察或等待，不予任何细胞毒性药物治疗。当患者出现临床症状时，口服烷化剂如苯丁酸氮芥联合或不联合糖皮质激素，或环磷酰胺联合或不联合泼尼松被认为是标准疗法。如果患者出现局部淋巴结肿大，则给予局部放射治疗，不联合化疗。
而经过 30 年的发展，CLL 诊治方面发生了怎样的变化？
按 2008 年 CLL 国际工作组标准，CLL 时单克隆 B 淋巴细胞 ≥5×109/L，并至少持续 3 个月，肿瘤性 B 淋巴细胞呈单克隆性，只表达 κ 或 λ 轻链中的一种，多克隆 B 淋巴细胞数 ≤55%，免疫表型上，CD5、CD19、CD23、CD27、CD43 阳性；SmIg、CD20 弱阳性；FMC7、CD22、CD79b 弱阳性或阴性；CD10 阴性。
除此之外，对于初次诊断为 CLL 的患者，还必须检测其免疫球蛋白重链可变区基因（IGVH）突变程度、Zap-70、CD38、β2 微球蛋白、血清免疫球蛋白水平、直接抗免疫球蛋白试验及用免疫荧光原位杂交技术（FISH）来检测染色体突变。在一些研究中心，还会检测患者最小残留病灶、T 细胞亚群分析及用微阵列比较基因组杂交技术来检测近年新报道的 CLL 基因突变。
由此可见，更多细胞遗传学、分子生物学技术用于 CLL 诊治。其原因在于，大量研究证明以上检测结果与 CLL 患者预后有关。
最初临床医生判断 CLL 患者预后主要依赖于 Rai 临床分期及 Binet 临床分期、淋巴细胞倍增时间、骨髓侵犯程度等。后有研究证明 CLL 细胞 CD38 及 Zap-70 高表达、IGVH 突变程度≤2%、血清 β2 微球蛋白 ≥3.5mg/L、血清胸腺激酶 ＞10U/L、FISH 细胞遗传学示 17p 缺失，11p 缺失等均预后较差。
最新研究结果显示，B 细胞表面受体（BCR）突变及利用全外显子测序技术对一些新发现的突变位点如 NOTCH1，TP53，SF3B1，XPO-1，BIRC3，ATM 和 RFS15 进行检测都可用来判断 CLL 患者预后。
在治疗方面，最初临床医生对 CLL 患者采用等待观察或烷化剂治疗如苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。1980s-1990s 期间，核苷酸类似物如氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁等用于 CLL 治疗。九十年代后期，利妥昔单抗的应用成为 CLL 治疗史上的巨大突破。大量研究显示氟达拉滨联合利妥昔单抗可大大提高 CLL 患者总体应答率及总体生存率。
2000 年起，FCR 方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）的应用意味着 CLL 治疗进入化学联合免疫治疗（CIT）时代。大量研究显示，FCR 方案使 CLL 患者无病生存期及总体生存率进一步提高。除 FCR 外，CIT 还包括喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗（PCR），苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）等。
在 CIT 之后，一些临床研究试着用来那度胺联合利妥昔单抗、化疗药物联合抗 CD20 抗体（奥法木单抗）、化疗药物联合抗 CD52 抗体（阿伦单抗）等来治疗 CLL 患者，效果良好，且对复发、耐药患者有较好疗效。
近 4 年来出现了大批新药用于 CLL 治疗，如新型抗 CD20 抗体 obinutuzumab，BCR 信号通路激酶抑制剂 ibrutinib，以及上述药物分别与 PI3Kδ 抑制剂 idelalisib、Bcl2 拮抗剂 venetoclax 联合治疗 CLL。这些药物疗效良好，其最大优势在于可治疗一般情况较差、年长或 17p 缺失患者，并且可口服给药。
那么现阶段应该如何选择药物来治疗 CLL 患者？我们可遵循以下原则：
1. 对于早期无症状患者，等待观察或纳入临床研究；
2. 对于病情处于活动期，一般情况较好，年龄 ＜65 岁，无 17p 缺失和/或伴有 IGVH 突变患者，选择 FCR 方案或 BR 方案（较年长者）或纳入临床研究；
3. 对于病情处于活动期，一般情况较好，任何年龄，伴有 17p 缺失患者，选择 ibrutinib+自体造血干细胞移植治疗或纳入临床研究；
4. 对于病情处于活动期，一般情况较差，任何年龄，无 17p 缺失患者，选择 obinutuzumab 或奥法木单抗联合苯丁酸氮芥治疗，或选择以 TKI 为基础的治疗（当出现 17p 缺失时）。
总体而言，40 年来 CLL 的诊治有了巨大进展，新型分子技术、新药临床试验等改变了CLL的自然进程，Rai 教授在综述中表示期待 CLL 被治愈的那一天。
