血友病作为一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，依据凝血因子 Ⅷ(FⅧ) 和凝血因子 Ⅸ(FⅨ) 的缺乏，可分为血友病 A 和血友病 B，其病因主要是由相应的凝血因子基因突变引起。来自意大利米兰大学的 Peyvandi 教授在近期 The Lancet 杂志上对血友病的诊断、治疗及并发症作了系统的回顾及总结。
血友病为典型的隐性遗传疾病，基因携带者在男性中表现为患者，女性则表现正常，仅遗传疾病。从全球血友病发表的统计结果看，血友病 A 在男性群体中的发病率约为 1/5000，血友病 B 约为 1/30000。
诊断
血友病诊断流程主要是依据实验室检查的筛选试验、确诊实验及相关的基因检测。血友病患者往往血小板计数、凝血酶原时间 (PTT)、凝血酶时间 (TT)、出血时间等正常，血块回缩试验正常，纤维蛋白原定量正常。部分激活的凝血活酶时间 (APTT)
在轻中重型的患者上可正常或轻度延长。
血友病的确诊依赖于 FⅧ活性 (FⅧ：C)、FIX：C 以及血管性血友病因子抗原 (VWF：Ag) 的测定。根据凝血因子缺乏的严重程度，血友病分为重型（血浆中凝血因子活性水平<1IU/dL)、中型（1～5IU/dL) 和轻型（5～40IU/dL)。
血友病 A 在患者幼年即可确诊，有时甚至是出生后直接测量脐带血因子 VIII 的活动度就能明确病情。而对依赖维生素 K 的凝血因子 IX，出生时已经减少且早产儿会进一步降低，所以在出生后血友病 B 的诊断，特别是轻度的疾病，可能会产生误导，因此往往需要在出生后 6 个月才能确诊。
当前血友病的基因诊断实验主要用于携带者检测、产前诊断以及缺陷基因进一步研究，并且对治疗可能会出现的抑制物或并发症风险进行早期评估。对于血友病 A 基因突变，被多数学者接受的观点是由 F Ⅷ 基因内含子 22 倒位造成的 F Ⅷ 严重缺乏。而 99% 血友病 B 患者运用 PCR 及核苷酸测序方法均能检出 F8 基因突变。
临床症状
血友病患者最为主要及突出的临床症状是出血，如皮肤黏膜、关节、泌尿道、肌肉及深部组织等部位出血，这些出血风险取决于凝血因子缺乏程度及患者年龄。血友病患者中最为严重的并发症是颅脑内出血，在血友病新生儿中，颅内出血发病率为 1~4%，并可能导致永久性的神经后遗症，颅内出血的大部分原因是分娩过程中的钳夹助产外伤造成的。
尽管血友病 A 与血友病 B 的症状基本相似，但是有些数据表明相对于血友病 A，血友病患者 B 具有较低的出血频率和更好预后。在严重的血友病患者中，肌间自发性出血多数发生在小腿臀部、髂腰肌、前臂。几乎一半患有严重的血友病儿童，在 6~8 个月的时候体力活动增加时可诱发的肌肉出血或血肿。对于重型血友病 A 和血友病 B 患者来说，另一个频发的并发症为非创伤（自发性）关节腔出血。
伴随年龄增长及体重增加，关节腔内出血的发生率在 1~6 岁、10~17 岁、18~65 岁分别为 21%、50%、60%。在儿童和成人患者中关节出血最常见的部位是踝关节，其次是肘关节和膝关节。关节腔反复的出血是滑膜组织发生炎症病因，进行性软组织损伤及发展为血友病性关节炎。最终导致慢性关节畸形和肢体功能障碍。
对于年龄小于 2 岁的患者，凝血因子的替代治疗可预防关节出血，而对于伴有严重关节畸形的血友病成年患者，或许关节腔置换可以选择，但手术同时带来的出血风险仍需要警惕。
轻型的血友病患者自发性出血概率较低，不过在外伤或手术时对出血风险仍不能掉以轻心。中型血友病患者临床症状介于轻重型之间。
治疗策略
血友病主要的治疗方式是替代治疗，也称为按需治疗，既补充缺失的凝血因子，如血友病 A 患者可选择重组人凝血因子 FVIII 制品或血浆源性 FVIII 浓缩物；血友病 B 患者则给予重组人凝血因子 FⅨ 制剂或病毒灭活的血源性 FⅨ 制剂。两者也可选择新鲜冰冻血浆或者是冷沉淀替代治疗。
对于血友病的最佳预防治疗方案尚无共识。早期开展预防治疗主张在 1~2 岁开始进行，预防性治疗剂量通常按照每次 25~40IU/kg，每周 2~3 次；不过每周 2 次每次 10-20 IU/ kg 的低剂量预防治疗方案似乎同样有效。但也应根据患者年龄、静脉通道、出血表现、活动量以及凝血因子制剂的供应情况制定个体化方案。
辅助性的药物治疗选择有去氨加压素、糖皮质激素、抗纤溶药物如氨甲环酸、6 一氨基己酸等。
最新治疗选择
自从 1840 年第一次记载直接输血治疗血友病，到 20 世纪 60 年代血液提取分离技术进展，凝血因子替代治疗改善了数千万血友病患者生活治疗及生存期。而不幸的是肝炎及艾滋病毒的感染为血友病治疗蒙上一层阴影。虽然更安全的产品已经出现，血液制品中已知及未知的感染（细小病毒 B19 和朊病毒相关疾病，如变型克雅氏病）的理论风险仍然存在。
当前凝血因子替代治疗存在着半衰期短需要频繁给药、静脉血栓及抑制物出现的风险，因此血友病最新治疗的目标是通过降低天然抗凝血剂的活动，通过扩展不同的路线半衰期或行为，增强凝血酶的产生而不是替换缺陷蛋白，从而减少注射的频率和潜在地降低它们的免疫原性。
最新代表药物如首个持久治疗血友病 A 的重组 VIII Fc 因子融合蛋白疗法，使得预防输血频率降低至 3~5 天一次；首个持久治疗血友病 B 的药物重组 IXFc 因子融合蛋白，这两种药物都以获批上市。也有研究针对抗凝血酶 III（AT-III）及阻塞组织因子通道抑制剂（TFPI），不过相关研发的药物依然处于早期临床试验观察阶段。
血友病的基因治疗依然注重于预防，多数的基因治疗方法处于动物或临床试验阶段，治疗相关的副作用如肝功能受损、基因插入诱发突变、增加恶性肿瘤发生的概率等不良事件仍待观察，且治疗费用昂同样限制基因治疗的前景。
总结
在过去的 20 年中，血友病的诊断和治疗具有相当大的改善。生产新型治疗性蛋白制剂一直是生物制药公司很最为感兴趣方向。未来血友病治疗管理的主要目标是提升治疗制剂的半衰期减少注射频率、确保产品的安全性和稳定性、预防出血倾向发生及避免抑制剂出现。新的治疗模式需要多个国家的研发中心协助，统一登记监测并跟踪随访，以评估其有效性和安全性。
