近期梅奥诊所的 Tefferi 教授对骨髓增生异常综合征的诊断、预后评估以及治疗进行了综述，发表于 AJH 的 40 周年纪念刊上。
诊断
1. 诊断标准
2007 年的维也纳会议提出了骨髓增生异常综合征（MDS）的最低诊断标准，从形态学、细胞遗传学、免疫表型、集落培养等方面综合诊断。需要注意的是血细胞减少、骨髓病态造血、环形铁粒幼细胞（RS）以及染色体异常、原始细胞增多等并非 MDS 的特有表现，应注意鉴别。
其次，诊断标准中骨髓三系病态造血阈值统一设定为大于 10% 值得商榷，有研究表明针对各系应有不同标准。最后，MDS-EB 需与 MDS 转化的 AML（AML-MRC）相鉴别。如有 50% 以上红系病态造血且原始细胞少于 19%，考虑 MDS-EB，大于 20% 则应该考虑 AML-MRC。
2. 分型
1982 年提出 FAB 标准，根据患者外周血和骨髓病态造血、原始细胞比例、环形铁粒幼细胞（RS）数量以及外周血单核细胞数量，将 MDS 分为 5 型：难治性贫血（RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血（RAS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多向白血病转变型（RAEB-t）、慢性粒-单核细胞性白血病（CMML）。
2001 年 WHO 将 CMML 归为 MDS/MPN，MDS-RAEB-t 归为白血病，MDS-RAEB 进一步分为 RAEB-I（原始细胞 5%～10%）以及 RAEB-II（原始细胞 11%～20%）。
2008 年 WHO 将 MDS 分为两类：原始细胞小于 5% 包括 MDS-RCUD, MDS-RARS, MDS-RCMD，5q- 综合征，MDS-U。原始细胞大于 5% 包括 MDS-RAEB-I（外周血原始细胞<5%，骨髓 5%～9%），MDS-RAEB-II（外周血原始细胞 5%～19%，骨髓 10%～19%）。
这些提议可能会纳入今后的 MDS 分型： SF3B1 突变的 MDS 患者，只要有 RS 存在，无论多少都应归为 MDS-RARS 或者 MDS-RCMD-RS。MDS-RCMD-RS 从 MDS-RCMD 中分出作为单独的亚型。5q-合并非高危的细胞遗传学异常或合并 TP53 突变患者预后不佳应重视 。
此外，达不到 MDS 诊断标准而诊断为 ICUS 患者中，通过流式细胞仪检测粒系成熟异常标记，如 CD13、CD16 表达以及 CD34+细胞的免疫表型等有助于诊断。总之，基因突变、突变负荷以及异常免疫表型可为缺乏明确形态学特征患者中提供诊断线索。
遗传学
1. 细胞遗传学
约 45%～51% 的患者有细胞遗传学异常，最常见的单一核型异常为 del(5q)，+8，-Y，del(5q) ，-7 等，复杂核型异常约为 9%-11%。
2. 分子遗传学
随着二代测序的发展，在 MDS 中发现的再现性基因突变主要有：表观调控：TET2、ASXL1、EZH2、DNMT3A、IDH1/2)，RNA 剪切：SF3B1、SRSF2、U2AF35、ZESR2，DNA 修复：TP53，转录调控：RUNX1、BCOR、ETV6，信号转导：CBL，NRAS，JAK2，粘连蛋白复合物：STAG2。
提示预后不佳的有：ASXL1、EZH2、DNMT3A、RUNX1、BCOR、ETV6、CBL，NRAS；对预后无影响的有：JAK2、STAG2；仍有争议的有：TET2、IDH1/2、SRSF2、U2AF35、ZESR2、SF3B1（可能预后良好）。
预后评分系统
1997 年 Greenberg 等人提出 IPSS 评分系统以评估 MDS 患者预后，2007 年结合 WHO 诊断标准，在 IPSS 的基础上提出了 WPSS 评分系统，2012 年 Greenberg 等人在分析了近 7000 例 MDS 患者后提出了 IPSS-R 评分，这类评分均是在原发 MDS 患者仅接受支持治疗基础上得出的。IPSS-R 评分以及 MD Anderson 肿瘤中心提出 MDAS 评分在治疗相关 MDS 及接受过疾病修正治疗的患者中适用。此外，还有诊断低危组患者的 LR-MDAS 评分。
治疗
1. 贫血
约 90% 的患者在病程中出现贫血，经常需要输血支持。主要治疗如下：
红细胞生成刺激剂（ESAs）
在低危组 MDS 患者中，ESAs 总反应率为 40%-50% ，中位有效时间 2 年，未接受输血患者中疗效较好。在血红蛋白<100 g/L 且 EPO<500 的患者中可考虑使用。ESAs 应固定剂量而非根据体重计算剂量。栓塞、癫痫以及充血性心力衰竭等不良反应不常见。额外的 G-CSF 治疗与单用 ESAs 疗效无异。
达那唑
Chabannon 等人报道达那唑（600 mg/d）治疗 CR 为 26%，而梅奥诊所一项研究表明达那唑（800 mg/d）无效，故达那唑是否有效仍有争议。
免疫抑制疗法（IST）
低增生性 MDS 患者（骨髓组织活检有核细胞增生程度<30%（70 岁以下）或<20%（60 岁以上）），往往有免疫功能紊乱，与再障类似。在合并 PNH 克隆的低增生性 MDS 患者中，有报道称 ATG 联合环孢素治疗的总反应率达 50%，HLA-DRB1-15 阳性患者对 IST 反应更好。
雷那度胺
雷那度胺通过抑制酪氨酸激酶起效，FDA 批准用于 MDS 合并 5q-。Lisa 等人的研究中，5q-、二倍体核型以及其他核型的患者对雷那度胺的反应率分别为 83%、57%、12%。常见不良反应包括中性粒细胞减少及血小板减少，均为剂量相关。
综上，若对 ESAs、达那唑以及雷那度胺均不敏感，可考虑去甲基化治疗或参加临床试验。TGF-β/SMAD 信号通路的靶向药物，如 ACE-011 以及 ACE-536 很有前景，而端粒酶抑制剂 imetelstat 疗效不及 ESAs。
2. 铁过剩
铁过剩影响患者生存，低危及中危-I 的 MDS 患者若输注大于 20~30 单位的红细胞且血清铁蛋白>1000~2500μg/L，可考虑行去铁治疗，但由于肾脏及消化道不良反应发生率较高，并不建议对所有患者常规行去铁治疗。
3. 血小板减少
血小板减少在半数中危、低危-I 的 MDS 患者中出现，且血小板功能不全还会引起出血风险增加，重复输注血小板易引起无效输注。TPO 受体激动剂如罗米司亭（rmoiplostim）虽可减少输注及出血事件，但出于可能促进白血病转化的担忧，不建议用于血小板减少的 MDS 患者中。
4. IPSS-R 评分低危组（极低危、低危以及中危-I 组）
建议在有症状的血细胞减少出现之前仅定期观察。另外，合并 EZH2 以及 TP53 突变的患者预后较差，需特别注意。
5. IPSS-R 评分中危-II 及以上组
除造血干细胞移植以外，尚无治愈性药物问世。FDA 批准 5-氮杂胞苷用于 IPSS 各危险组患者。CALGB 9221 关键性临床试验中，较支持治疗而言，5-氮杂胞苷总反应率高且白血病转化的中位时间较长。虽总生存时间无差异，但生活质量明显改善。AZA001 试验表明在高危患者中总生存时间也有改善。
地西他滨可用于 IPSS 分型中危-I 及以上的患者。MD Anderson 的一项 III 期临床试验表明 15 mg/m2q8 h d1～d3 的地西他滨 CR 率为 9%。ADOPT 试验中 20 mg/m2d1～d5 的 CR 率为 17%，而 EORTC-LG 试验中 3 天低剂量地西他滨治疗的患者无生存方面的获益。
综上，鉴于去甲基化药物的生存获益有限，推荐 IPSS-R 评分中危-II 及以上组中无法接受 ASCT 的患者可接受临床试验（图 1）。
图 1 按照 IPSS-R 危险分层的治疗策略
6. 疾病进展
耐药/复发的患者预后极差，接受化疗序贯 ASCT 是最佳选择。对于不能耐受患者，部分处于临床试验的新药，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂等可能有效。
7. 造血干细胞移植
有合适供体、共患病指数且小于 70 岁患者可考虑接受 ASCT 治疗。关于 ASCT 的时机，Cutler CS 等人的研究表明低危以及中危-I 组患者在疾病进展后移植能改善预后，而中危-II 及以上组患者早期移植能改善预后。预处理方案方面，Koreth 等人的研究表明中危-II 及以上组患者更能从 RIC 预处理方案中获益。
总的来说，MDS 分子遗传学中的发现正影响着诊断、预后以及靶向治疗的发展，期待有更多新药的临床试验结果。
