美国宾夕法尼亚大学 Abramson 癌症中心的 Noelle V. Frey 和 Selina M. Luger 医师，分析了 3 例费城染色体阴性（Ph-）的成人复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的临床病程，并结合双特异性抗体安进、奈拉滨、长春新碱脂质体等新药相关报道，对该病治疗进展及方向进行了综述，文章发表于近期的 Blood 杂志。
新诊断的成人急性淋巴细胞白血病患者，应用标准诱导方案后，缓解率可达 80%，但对部分亚型患者无效，仍有 30%-60% 病例接受巩固强化治疗及干细胞移植后复发，Ph-的成人患者预后差，死亡率高。
尽管一些传统药物可以用于治疗复发病例，但未能取得满意的效果，且尚无随机化对照试验数据提供标准方案。首次复发接受挽救联合化疗方案的患者缓解率仅为 20%-83%，且大部分仅接受化疗方案的患者缓解时间短，仅在达到 2 次缓解（CR2）时，行异基因干细胞移植（SCT）才有望治愈，成人复发后行 SCT 长期无病生存率及治愈率也仅为 7%-24%。
鉴于应用传统化疗方案，患者缓解时间短, 结局差，促使 FDA 批准了一系列新药，有望为治疗复发病例提供新的选择。双特异性抗体安进，可与肿瘤细胞 CD19 抗原及 T 细胞 CD3 抗原靶向结合，作为衔接器发挥细胞治疗作用，该药已获 FDA 快速批准，用以治疗复发/难治性 B 细胞肿瘤。奈拉滨已应用于复发性 T 细胞 ALL。长春新碱脂质体也被证实可用于复发病例。
下面通过 3 例 Ph-成人复发/难治性 ALL 患者的治疗及结局进行分析，结合数个新药最新临床试验的结果，来对目前该病治疗方案选择及未来进展方向进行讨论。
病例 1
58 岁女性患者，被诊断为 T 淋巴母细胞白血病，临床表现为白细胞增多及颈淋巴结肿大，腰椎穿刺显示 CNS 未受累。经过 hyper-CVAD（蒽环类药物，环磷酰胺，泼尼松，长春新碱及高剂量的甲氨蝶呤和阿糖胞苷）方案和预防性鞘内注射化疗，患者达到首次完全缓解（CR）。第 5 疗程后，患者外周血细胞计数未能恢复，淋巴结再次肿大，骨髓穿刺及活检证实患者复发，CNS 检查结果阴性。
如何治疗病例 1 呢？我们先来看一下相关研究进展。
对于复发儿童，再诱导缓解率达 85%，仅用化疗方法即可实现长期生存，而对于成人复发/难治性患者，长期无病生存及治愈虽说仍有可能，但仅有 25% 患者需通过 ASCT 才能实现。
2009 年一项循证医学研究表明，异基因SCT 推荐程度已超过单用化疗，作为患者在二次及多次缓解后所采取的方案。另一回顾性研究对 547 例初次复发的成人 ALL 患者的进行分析，未接受 SCT 病例无一例生存超过 1 年，而在初次挽救化疗后接受 SCT 的患者中 1 年生存率可达 38%。
基于上述研究结果，复发成人 ALL 患者的首选方案，主要取决于患者是否具备行 SCT 条件。鉴于控制该病的潜在手段少，患者可优先转入移植中心，提早搜索合适供体。
在移植时明确患者疾病状态十分关键，这将显著影响患者结局，形态学缓解且微小残留病（MRD）阴性的患者预后较好。尽管有证据表明，未经处理的复发患者也可达到 CR 及长期无病生存，但本文作者仍尝试通过挽救性化疗达到缓解（MRD 阴性更佳）后行 SCT。
大多数新诊断的 ALL 患者接受类似 Berlin-Frankfurt-Munster 的方案（包括门冬酰胺酶，长春新碱，蒽环类药物，糖皮质激素）或 hyper-CVAD 方案。若复发时间在初次诱导缓解 1 年以后，在无更合适的方案时，可再次应用上述初次治疗时的有效方案。复发时，应再次评估 CNS 及睾丸受累情况，预防性鞘内注射化疗药物。
由于患者特征（年龄、首次缓解持续时间、初次及再次复发时的治疗方案）差别很大，对于各类报道的数据应谨慎参考。
一些研究显示，高剂量阿糖胞苷联合天冬酰胺的补救方案，治疗反应率可达 23%-25%。高剂量阿糖胞苷及氟达拉滨，加用 G-CSF（FLAG）方案，联合或不联合去甲氧基柔红霉素（FLAG-IDA），治疗反应率达 39%-83%。若患者首次治疗未使用门冬酰胺酶，可考虑纳入挽救方案。
联合及未联合高剂量门冬酰胺酶的 Hyper-CVAD 的挽救方案，缓解率可达 43%-47%。其他包括几种联合蒽环类药物，低剂量阿糖胞苷，门冬酰胺酶及甲氨蝶呤的方案，缓解率 58%-74%。
已获批准用于儿童复发 ALL 的氯法拉滨，单药用于成人患者反应率仅为 17%，提示该药应与其他药物联合使用，联合方案（氯法拉滨/依托泊苷/米托蒽醌/；氯法拉滨/环磷酰胺；氯法拉滨/阿糖胞苷）治疗反应率 17%-36%。
硼替佐米联合标准 ALL 药物（地塞米松、长春新碱、阿霉素、门冬酰胺酶、阿糖胞苷）的疗效已在亚临床研究中得到证实：作为 22 例儿童及成人患者的挽救方案，总体缓解率达 73%。
奈拉滨治疗复发及进展性成人 T 细胞 ALL 获得 FDA 批准，研究显示，26 名接受奈拉滨治疗的患者 CR 率为 31%。随后，一项德国大型 2 期临床试验分析了 126 例经预处理复发难治性成人患者（年龄 18-81 岁），CR 率 36%，部分缓解率 10%。
毒性反应方面，一项 1 期临床试验显示，应用奈拉滨可产生明显的剂量限制性神经毒性（7%，3-4 级）。
综合上述研究结果，考虑到病例 1 为 T 细胞 ALL，予患者奈拉滨/环磷酰胺/依托泊苷联合方案化疗，同时搜寻合适移植供体。然而，在接受 2 疗程化疗后，患者的病情持续恶化。之后，选择了包含聚乙二醇-门冬酰胺酶的方案进行治疗，患者病情仍无好转，全血细胞减少未能恢复，最终死于感染。
病例 2
48 岁女性患者，诊断患有 Ph-B 细胞 ALL，无 CNS 浸润。患者予 Larson 方案（柔红霉素、长春新碱、泼尼松、环磷酰胺、L-门冬酰胺酶）化疗达到 CR。
患者随后完成了全部巩固及强化疗程，包括环磷酰胺、泼尼松、巯嘌呤起始治疗及甲氨蝶呤维持治疗，并进行预防性鞘内注射。初治两年后，仍进行维持治疗，患者出现头痛。腰穿结果证实 CNS 浸润。神经系统检查正常。骨髓穿刺及活检显示形态学缓解。
如何治疗本例患者？CNS 是 ALL 患者常见的受累部位，而大多数化疗药物无法达到该部位。尽管常规 CNS 预防（鞘内注射抗代谢药物、头颅放疗、应用可穿透血脑屏障的全身化疗药物）已经提高了总体结局，且显著降低了 CNS 浸润的发生率，但仍有 2%-15% 的患者在复发时出现 CNS 受累。
一项包含 467 例成人患者的研究显示，在接受包含鞘内注射阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氢化可的松及全身应用高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的首次化疗后，有 159 例复发，其中 22 例（5.8%）出现 CNS 浸润患者中，有 14 例为孤立 CNS 受累。
即使为孤立的 CNS 复发，也常预示着全身复发，此外，为检出微小残留病（MRD），骨髓穿刺及活检应该定期复查，同时也推荐应用全身化疗。值得注意的是，上述在研究中 CNS 复发的患者，仅有两例在接受鞘内注射及全身化疗达到 CR2 后，行 ASCT 获得缓解及长期生存。对于病例 2，应在寻找 ASCT 供者的同时，治疗她的复发病灶。
全身化疗方案应含有高剂量甲氨蝶呤和\或阿糖胞苷，二者可通过血脑屏障，从而发挥疗效。鞘内注射抗代谢药物及颅脊椎照射也是必要的治疗手段，但某些患者在初治时已行放疗，这将限制其在复发时的应用。
根据以往经验，类似上述病例 3 的患者，在脑脊液（CSF）检查中发现原始细胞而神经系统检查正常的患者，应交替使用阿糖胞苷和甲氨蝶呤鞘内注射化疗，每周两次，直到清除原始细胞之后改为每周一次，持续数周。
由于脂质体阿糖胞苷疗效佳耐受性好（辅助应用地塞米松），常应用于 CNF 复发患者。对于鞘内注射治疗失败及颅神经受累患者，可行颅脑放疗。行鞘内注射化疗及颅脑放疗患者，均应密切观察，防治神经系统毒性引起的并发症。
因鞘内注射而需要多次腰椎穿刺的患者应放置 Ommaya 储液囊。Ommaya 储液囊能够在减轻患者痛苦的同时，方便给药，使药物直接进入脑室，从而提高疗效。
上述研究结果如何运用于病例 2 呢？
患者行腰穿时放置 Ommaya 储液囊，交替使用甲氨蝶呤和阿糖胞苷进行鞘内注射，头痛缓解，CSF 浸润清除。她还接受了 2 疗程高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的全身治疗，达到 CR2 的同时，考虑行 ASCT。
不幸的是，患者因骨髓活检发现有低水平的病灶（原始细胞 3%），而不具备行 SCT 条件。
尽管进行 3 疗程化疗后，疾病未得到控制，出现复视伴动眼神经麻痹，此时 CSF 检查为阴性。患者接受放疗后，动眼神经麻痹消失，但全是情况仍持续恶化。
上述情况的发生，使患者已不能耐受大多数药物，作者期望通过脂质体长春新碱来控制她的病情。脂质体长春新碱能够在达到治疗目的的同时最大程度的减少患者的神经毒性。FDA 批准该药用于 PH-成人二次或多次复发病例。
一项二期临床试验表明，65 例接受过预处理的 B/T 细胞 ALL 患者，应用每周剂量为 2.25 mg/m2 的脂质体长春新碱治疗，总体反应率为 32%（包括 CR，CR 伴随不完全的血液学缓解及部分缓解），中位缓解持续时间为 23 周（5-66 周），中位总体生存期为 4.6 月。完全缓解者，67% 达到 MRD 阴性，19% 行 ASCT。23% 病例发生 3 级神经系统毒性，1 例发生 4 级神经系统毒性，但该药总体耐受性仍较好。
然而，并无证据显示该药能提高患者总体生存率，因此对于病例 3 应用脂质体长春新碱，是依据上述总体反应率的相关研究结果。患者在使用后，耐受性较好，但仍然死于疾病的进行性恶化。
病例 3
21 岁男性患者，被诊断为前 B 细胞 Ph-ALL，CNS 未受累。患者接受了利妥昔单抗联合 hyper-CVAD 化疗 (疗程中交替使用柔红霉素、泼尼松、长春新碱、高剂量甲氨蝶呤及阿糖胞苷）并进行预防性鞘内注射。四疗程后，他达到 CR，行清髓性（环磷酰胺+全身放疗为基础的调整方案）异基因SCT，供者为其 HLA 匹配的兄弟。
患者行 SCT 13 月后复发，17 月后明确诊断，CNS 检查为阴性。患者行 FLAG 挽救方案化疗后，未获缓解。之后采用加大剂量甲氨蝶呤联合 L-门冬酰胺酶、长春新碱、地塞米松的二次挽救方案，达到 CR2，但出现治疗相关的胰腺并发症。之后，他予以供体白细胞输注（DLI），未发生移植物抗宿主病。达到 CR2 7 月后再次复发，患者准备行第三次全身化疗。
成人 ALL 患者行异基因移植后，能够减少复发率，较单独使用化疗的治愈率更高，移植物抗白血病效应（GVL）也已成为得到认可的假说。
尽管 GVL 效应的存在，仍有 25% 的患者在首次缓解时接受 SCT 后复发，该原因仍不清楚，可能是由于淋巴母细胞（低表达 T 细胞共刺激分子）抗原表达能力下降，导致 T 细胞无能。接受 SCT 后复发患者预后极差，仅个别报道显示复发成人患者获得长期生存。
少数年轻患者接受第一次 SCT 后复发，可以通过挽救性的 DLI 输注或行相同或不同供体的二次SCT 后，产生 GVL 效应（可不伴移植物抗宿主病），成功治愈。
尚无针对 SCT 后复发病例的标准治疗方法，一般予患者停用免疫抑制剂及 DLI（单独或在化疗后应用），治疗反应率达 0-20%，持续时间短。
再次行 SCT 虽然有可能使少数患者获得长期生存，但即使应用低强度方法预处理降低 SCT 风险，也会发生潜在的致死性并发症。供体（与之前相同或不同）及预处理调整方案（清髓性或低强度方案）的最优选择尚不确定。
一般来说，一旦决定予患者第二次 SCT，应尝试诱导患者缓解，同时寻找第二供体。半相合移植可以通过自然杀伤性细胞的同种异体反应，产生 GVL 效应，因此也是较为合适的治疗选择之一。
在 SCT 延迟复发后，年轻患者的首选方案是进行全身化疗及 DLI 来控制病情。化疗方案为包括氟达拉滨、高剂量阿糖胞苷的 FLAG 方案，但此方案对病例 3 无效。
一项临床试验表明，初次化疗未使用过 L-门冬酰胺酶的患者，在使用 L-门冬酰胺酶可诱导缓解。可以预计的是，仅用化疗方案缓解持续时间短，因此之后应进行 DLI。病例 3 在接受 DLI 后，短暂缓解后再次复发。
安进首次应用于初次形态学缓解伴 MRD 阳性的 ALL 患者，成功使患者 MRD 转为阴性状态。
进一步研究显示，在 Ph-复发/难治 B 细胞 ALL 中疗效好，获 FDA 快速批准。
一项多中心非对照研究分了 189 例仅接受安进治疗的 Ph-复发/难治性性 B 细胞 ALL，有 64 例（如病例 3 一样）在接受首次异基因 SCT 后复发，予安进（1-7 天 9 mg/d，之后 28 mg/d），28 日为一疗程，每疗程间隔 2 周，共 5 疗程。
接受 2 疗程治疗后，患者伴或不伴血液学缓解的 CR 达 43%，值得注意的是，经定量 PCR 检测，82% 的患者 MRD 阴性。
未行SCT 的患者中，40% 成功的进行了SCT。缓解持续时间与 SCT 结果相关，中位总体生存期为 6.1 月。治疗相关副作用常在第一疗程出现，包括发热，细胞因子释放综合征，神经系统毒性，该药禁忌症为患者有 CNS 浸润。
鉴于上述研究结果，在第三次复发时，予病例 3 安进治疗，患者进入临床试验（若条件许可，患者本应尽早接受治疗），患者达到 MRD 阴性的完全缓解后开始进行。患者 CR 持续时间仅为 3 月，在匹配无关供体等待中复发，并开始寻求其他临床试验方案。
展望
大部分复发 ALL 患者都会发生耐药，预后较差，因此只能寻求不同作用机制的药物达到缓解。随着对此类疾病特点（Ph 样 B 细胞 ALL 的特征及 T 细胞 ALL 的 Notch-1 突变）及基因表达谱的深入了解，将会通过这些研究改进治疗方案。许多临床研究进展，为治疗药物提供了更多的新选择，这些新药将逐步与当前的挽救性方案整合，使患者得到更加有效的救治。
1. 抗体治疗
ALL 细胞表达的多种抗原（CD19、CD20、CD22 及 CD52），可针对这些靶点单独或联合化疗使用单克隆抗体。
首先我们来看一下抗 CD20 单抗的几个药物。一项研究表明，年轻 ALL 患者（CD20+，Ph-，年龄＜60 岁），应用利妥昔单抗联合 hyper-CVAD 方案后，迅速得获得 MRD 阴性及长期生存。
全人源化抗 CD20 单克隆抗体奥法木单抗可结合与利妥昔单抗不同的表位，相关研究初步显示疗效较好。尽管尚无证据显示抗 CD20 单抗治疗可使复发患者，但对于 CD20 阳性的成人 ALL 患者，可将该药作为治疗药物之一。此外，阿仑单抗（抗 CD20）也被证实有效，缓解后化疗联合应用可减少 MRD。
相似的，新药抗 CD22 单抗也取得了一定效果。90% 前 B 细胞 ALL 表达 CD22，抗 CD22 单抗依帕珠单抗将可针对这一潜在靶点发挥治疗作用。
一项包含 36 例成人复发患者的研究显示，依帕珠单抗联合氯法拉滨及高剂量阿糖胞苷，治疗有效率达 52%（西南肿瘤组组 S0910），显著高于单独应用氯法拉滨及阿糖胞苷研究结果所示的 17%。
有研究报道了 1 例患者接受 90Y-epratuzumab （CD22 单抗）tetraxetan 放射免疫治疗后达到 CR。
另一抗 CD22 新药，伊珠单抗-奥佐米星可与卡奇霉素结合，可在内化后诱导细胞凋亡。一项 1/2 期临床试验结果表明，单独应用伊珠单抗-奥佐米星总体反应率达 57%。其他如 moxetumomab pasudotox 等 CD22 单抗药物还在临床试验当中。
2. CAR-T 细胞
嵌合抗原受体 (CAR) 已成功引入到免疫效应细胞中，使 T 细胞能够靶向识别包括 CD19 在内的特异性肿瘤抗原。
这一突破性的细胞治疗方法，已被应用于治疗 CD19 阳性的恶性肿瘤等多个项目，其中包括了儿童及成人 ALL 患者。使用该方法的完全缓解率为 80%，许多病人得以在缓解后行 SCT。
在无巩固性 SCT 的情况下部分患者仍然有较长的缓解持续时间。
上述结果由研究得到证实：效应 T 细胞作用时间很长，使肿瘤细胞再生持续受抑。CD19 靶向 CAR T 细胞治疗的主要相关毒性为细胞因子释放综合征，表现为发热和不适感并可进展为毛细血管渗漏和低血压，部分病人需要 ICU 级别的支持。
与活泼 T 细胞激活和扩展有关的症状，可被抗细胞因子治疗逆转，该药物还可引起与安进相似的神经系统毒性，治疗中患者的脑脊液中可发现 T 细胞。此外，针对 CD22 抗原的 CAR T 细胞治疗也在临床试验中。
3. Ph 样 ALL
Ph 样 ALL 是前 B 细胞 ALL 的一个亚型，预后较差，基因表达特点与 bcr-abl 阳性 ALL 相似。现已发现在部分青少年及年轻成人患者当中，Ph 样表型比例很高。在前B 淋巴细胞 ALL 患者当中，可发生于 12% 儿童，20% 青少年及 27% 年轻成人（年龄 20-39 岁），比例显著高于年长患者。
多激酶活化突变已在 Ph 样 ALL 患者中发现，亚临床数据提示，达沙替尼、鲁索替尼、克唑替尼等激酶抑制剂可有效作用于这些潜在的治疗靶点。
T 细胞 ALL 基因表达谱检测，结果可用以决定是否在治疗中应用酪氨酸激酶抑制剂。例如，在前 T 细胞 ALL 患者中可检测到 Flt3 突变，这提示可应用酪氨酸激酶抑制剂来进行治疗。
Notch1 和 bcl-2 抑制剂应用于 T 细胞疾病，同样被亚临床数据证实有效。之前一项 1 期临床试验证明了抗 notch 活性 g 分泌酶抑制剂（BMS-906024）的疗效。上述药物尚处于临床试验阶段。
