PLX3397（集落刺激因子 1 受体抑制剂）是一种新型的小分子口服药物，可选择性地有效抑制 CSF1R（集落刺激因子 1 受体）和 C-KIT 受体酪氨酸激酶。临床前期动物模型实验中，它的旁分泌作用在 CSF1（集落刺激因子 1）和 CSF1R 信号通路上显示了强大的药理作用。
近期，Tap 教授等对 PLX3397 治疗腱鞘巨细胞瘤进行了前瞻性 1 期临床试验，结果显示 PLX3397 对难治性、晚期或复发的腱鞘巨细胞瘤患者，具有很强的活性，患者耐受良好。这一研究成果于近期发表在 NEJM 上。
腱鞘巨细胞瘤，也称色素绒毛结节性滑膜炎，是一种罕见的发生于关节或剑鞘的坚实性无痛性肿块，由滑膜细胞增殖而来，还包含组织细胞，含铁血黄素巨噬细胞和其它炎性细胞，大多数伴有 CSF1 基因的表达。
细胞遗传学显示，腱鞘巨细胞瘤中瘤细胞多伴有 t(1;2) 突变，导致 1p13 上的 CSF1 基因与 2q35 染色体上的 COL6A3 基因融合，抑制 CSF1 与 CSF1R 之间的信号通路，局部 CSF1 过表达，使肿瘤中含有携带 CSF1R 的巨噬细胞聚集。
PLX3397 为多中心研究，1 期试验包括两部分，第一部分，评估 PLX3397 安全性及药物动力学，共纳入 41 例实体瘤患者，评估 PLX3397 的最佳剂量（剂量递增研究）。
分为 7 个剂量等级（200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、900 mg、1000 mg、1200 mg），平均治疗时间为 70.7 天（10 周），研究中有 35 例患者至少完成一个周期，8 例（23%）患者用药后疾病处于稳定期，在 1 例（3%）唾液腺癌患者中证实 PLX3397 部分疗效。根据这 41 例纳入者剂量限制性不良事件及剂量最大耐受性，选定最佳剂量为每日 1000 mg。
第二部分，评估 PLX3397 在腱鞘巨细胞瘤患者中的疗效，纳入 23 例腱鞘巨细胞瘤患者，纳入者需经病理学证实为腱鞘巨细胞瘤，且近一年内有疾病进展迹象、复发、晚期或需多次手术治疗。
给予 PLX3397 剂量为每日 1000 mg，进行队列性研究（扩展性研究），疗效评估标准根据实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST），即肿瘤体积评分 (TVS) 法评估每两个月的腱鞘巨细胞瘤影像学体积变化，原位杂交技术检测 PLX3397 治疗后 CFS1 基因表达情况。
结果显示纳入者中，12 例患者部分缓解，7 例患者疾病处于稳定期。CFS1 表达情况与腱鞘骨巨细胞瘤中瘤细胞变化一致。
PLX3397 起效多在于用药的前四个月，中位疗效持续时间为 8 个月。最常见的不良反应事件包括疲乏、发色改变、恶心、味觉障碍、眶周水肿，这些不良反应极少导致药物中断。
1 期试验的结果证实 PLX3397 可阻断腱鞘巨细胞瘤中 CSF1 信号通路，适当的剂量可缩小瘤体的体积。通过卡方检验证实，PLX3397 总体响应率是 52%，明显优于伊马替尼 (19%)。
然而药物最佳剂量还需进一步的随机试验证实。根据肿瘤体积减少分数标准，14 例符合标准的患者中有 11 例患者瘤体体积缩小 50% 或 50% 以上。
目前看来，腱鞘巨细胞瘤可列入癌基因驱动所致的肿瘤，通过靶向药物可达到一定的治疗效果。腱鞘巨细胞瘤的遗传学-基因突变较其它肿瘤基因改变稳定，预示着 PLX3397 抑制剂耐药的可能性低。
