PLX3397 用于腱鞘巨细胞瘤疗效显著优于伊马替尼

2015-08-03 12:35 来源:丁香园 作者:zhaochunli
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PLX3397(集落刺激因子 1 受体抑制剂)是一种新型的小分子口服药物,可选择性地有效抑制 CSF1R(集落刺激因子 1 受体)和 C-KIT 受体酪氨酸激酶。临床前期动物模型实验中,它的旁分泌作用在 CSF1(集落刺激因子 1)和 CSF1R 信号通路上显示了强大的药理作用。

近期,Tap 教授等对 PLX3397 治疗腱鞘巨细胞瘤进行了前瞻性 1 期临床试验,结果显示 PLX3397 对难治性、晚期或复发的腱鞘巨细胞瘤患者,具有很强的活性,患者耐受良好。这一研究成果于近期发表在 NEJM 上。

腱鞘巨细胞瘤,也称色素绒毛结节性滑膜炎,是一种罕见的发生于关节或剑鞘的坚实性无痛性肿块,由滑膜细胞增殖而来,还包含组织细胞,含铁血黄素巨噬细胞和其它炎性细胞,大多数伴有 CSF1 基因的表达。

细胞遗传学显示,腱鞘巨细胞瘤中瘤细胞多伴有 t(1;2) 突变,导致 1p13 上的 CSF1 基因与 2q35 染色体上的 COL6A3 基因融合,抑制 CSF1 与 CSF1R 之间的信号通路,局部 CSF1 过表达,使肿瘤中含有携带 CSF1R 的巨噬细胞聚集。

PLX3397 为多中心研究,1 期试验包括两部分,第一部分,评估 PLX3397 安全性及药物动力学,共纳入 41 例实体瘤患者,评估 PLX3397 的最佳剂量(剂量递增研究)。

分为 7 个剂量等级(200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、900 mg、1000 mg、1200 mg),平均治疗时间为 70.7 天(10 周),研究中有 35 例患者至少完成一个周期,8 例(23%)患者用药后疾病处于稳定期,在 1 例(3%)唾液腺癌患者中证实 PLX3397 部分疗效。根据这 41 例纳入者剂量限制性不良事件及剂量最大耐受性,选定最佳剂量为每日 1000 mg。

第二部分,评估 PLX3397 在腱鞘巨细胞瘤患者中的疗效,纳入 23 例腱鞘巨细胞瘤患者,纳入者需经病理学证实为腱鞘巨细胞瘤,且近一年内有疾病进展迹象、复发、晚期或需多次手术治疗。

给予 PLX3397 剂量为每日 1000 mg,进行队列性研究(扩展性研究),疗效评估标准根据实体肿瘤的疗效评价标准(RECIST),即肿瘤体积评分 (TVS) 法评估每两个月的腱鞘巨细胞瘤影像学体积变化,原位杂交技术检测 PLX3397 治疗后 CFS1 基因表达情况。

结果显示纳入者中,12 例患者部分缓解,7 例患者疾病处于稳定期。CFS1 表达情况与腱鞘骨巨细胞瘤中瘤细胞变化一致。

PLX3397 起效多在于用药的前四个月,中位疗效持续时间为 8 个月。最常见的不良反应事件包括疲乏、发色改变、恶心、味觉障碍、眶周水肿,这些不良反应极少导致药物中断。

1 期试验的结果证实 PLX3397 可阻断腱鞘巨细胞瘤中 CSF1 信号通路,适当的剂量可缩小瘤体的体积。通过卡方检验证实,PLX3397 总体响应率是 52%,明显优于伊马替尼 (19%)。

然而药物最佳剂量还需进一步的随机试验证实。根据肿瘤体积减少分数标准,14 例符合标准的患者中有 11 例患者瘤体体积缩小 50% 或 50% 以上。

目前看来,腱鞘巨细胞瘤可列入癌基因驱动所致的肿瘤,通过靶向药物可达到一定的治疗效果。腱鞘巨细胞瘤的遗传学-基因突变较其它肿瘤基因改变稳定,预示着 PLX3397 抑制剂耐药的可能性低。

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编辑: 赵春丽

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