获得性血栓性血小板减少性紫癜（TTP）在临床上以血小板减少和微血管病性溶血性贫血（MAHA）为特征，伴发热、轻度肾损伤及神经精神症状，病因为血友病因子（VWF）裂解酶 ADAMTS13 缺失，导致在微血管系统中微血栓形成，造成微血管阻塞、MAHA 以及器官缺血。
根据特征性临床表现和实验室检查，证实 MAHA、ADAMTS13 活性降低和抗 ADAMTS13 自身抗体表达即可诊断。急性 TTP 的治疗方案为血浆置换和糖皮质激素，但治疗效果并不理想，多数患者仍需要长期干预措施。
基于临床实践，来自美国 Sayani 教授等针对难治性 TTP 患者提出了一套可行性临床治疗方案，并讨论和比较了糖皮质激素、利妥昔单抗、加大血浆置换、脾切除和免疫抑制的治疗效果。具体细节发表在近期 Blood 杂志上，现介绍如下。
目前，血浆置换（PEX）和糖皮质激素是获得性 TTP 的主要疗法。对于以血小板减少、MAHA、无血栓性微血管病（TMA）诱因诊断为获得性 TTP 的患者，应立即接受每日 PEX 治疗，置换体积不低于自身血浆体积（PV）1 倍，至病情缓解。
根据 2012 年美国 TTP 血液协会共识，病情缓解指标为连续 2 日血小板计数 150000/mL，乳酸脱氢酶（LDH）水平正常或接近正常，神经精神症状稳定或改善。PEX 的治疗次数可根据实际情况进行调整，高滴度抗 ADAMTS13 自身抗体的 TTP 患者治疗次数较多。
治疗 TTP 策略中，PEX 优于血浆输注，且死亡率降低。尽管患者血浆输注耐受较差，但在 PEX 治疗开始之前行大剂量（25-30 mL/kg）血浆输注仍会带来一定的治疗效果。PEX 的治疗机制为额外补充缺失的 ADAMTS13，并清除自身抗体。
对于状况严重或进展迅速的患者，PEX 置换体积可加强至 PV 的 1.5 倍。患者临床表现和实验室结果稳定后，PEX 置换体积降至 PV 的 1 倍。病情缓解后，可终止 PEX，密切监测血细胞计数和 LDH。有限的证据表明，逐渐减少 PEX 治疗频率/或剂量没有临床价值。在 PEX 治疗过程中，一旦患者身体出现异常或发生感染，应立即移除血浆置换导管。
难治性 TTP
难治性 TTP 患者的比例为 10%-42%，表现为对 PEX 和糖皮质激素治疗反应较差，需要额外干预措施。目前，难治性 TTP 的定义为 PEX 治疗后 4-7 天血小板计数并无改善，或接受标准疗法的患者病情恶化。对于疑似为难治性 TTP 的患者，应重新评估临床方案，排除和鉴别导致血小板减少和 MAHA 的其他诱因。
因此，ADAMT13 活性和抑制剂分析可有效辅助临床诊断及制定治疗策略。对于 ADAMT13 低水平、抑制剂高水平的患者，很有可能患有 TTP。对于 ADAMT13 水平不低的患者。患 TTP 可能行较低，应评估并鉴别血小板减少症和 MAHA 的其他诱因。
非 PEX 的 TTP 治疗方案
糖皮质激素
糖皮质激素可用于获得性 TTP 的紧急治疗，而且应与伴 PEX 一起使用。糖皮质激素抑制抗 ADAMTS13 自身抗体表达。但是，尚未被临床试验证实。对于所有获得性 TTP 的初步治疗，治疗方案可以为强的松 1 mg/kg/d。对于急性难治性患者，临床上病情不稳定或有伴神经系统症状的患者，可加用免疫抑制剂。
对于临床病情恶化的患者，目前临床上治疗常使用标准剂量的糖皮质激素，但是研究人员认为可使用大剂量甲基强的松龙 1 g/d，共持续 3 天。
每日 2 次 PEX
有限的证据表明，每日 2 次 PEX 是治疗难治获得性 TTP 的基本方案。但对于急性患者来说，初步治疗方案为 PEX 每日 2 次，这些患者对治疗结果明显，血小板计数迅速降低或新发其他的神经精神症状。在近期一项回顾性研究中，只有 3/28 名患者接受每日 2 次 PEX 能够实现获益。
利妥昔单抗
利妥昔单抗通常用于治疗难治性或复发性 TTP，效果较好。在部分研究中，急性难治性和/或复发性 TTP 经单独利妥昔单抗治疗后临床有效率达到 87%-100%，首次给药后 11-14 日患者血小板水平逐渐恢复正常。
一项观察性研究表明，21 例难治性 TTP 患者与既往病史相比，接受利妥昔单抗治疗后临床缓解率为 100%，血小板恢复周期缩短，而对照组缓解率为 78%。因此，对于 PEX 和糖皮质激素治疗效果不理想的难治性 TTP 患者，接受利妥昔单抗或可有不错的治疗效果。
迄今，利妥昔单抗的给药剂量、给药时间、维持疗法和长期不良反应仍存在争论。目前较为常用的方案为 375 mg/m2/周，共 4 周，但这一数据是是基于治疗淋巴瘤的相关研究。
近期一项研究评估了利妥昔单抗（100 mg/周，为期 4 周）联合 PEX 和糖皮质激素治疗 TTP 的效果，结果发现，PEX 过程中利妥昔单抗移除率高达 65%，因此利妥昔单抗给药的频率和剂量需高于每周 1 次或可有效。
利妥昔单抗通常耐受性良好，并发症较少，但是会产生输液反应，罕见严重并发症包括进行性多病灶脑白质病、带状皮疹、脊髓炎、脑炎、截瘫、复发性乙型肝炎和心脏毒性。
在临床实践过程中，当 PEX 治疗 4-7 天后血小板计数未改善，或 PEX 和糖皮质激素治疗期间发生病情恶化时，可以考虑使用利妥昔单抗，剂量为 375 mg/m2/周，共 4 周，另外，利妥昔单抗给药后 24 小时后行 PEX。
小结
对于 PEX 和糖皮质激素治疗效果不理想的获得性 TTP 患者，评估并排除造成血小板较少和 MAHA 的其他病因非常重要，如败血症和药物副作用。对于发病急且病情恶化的患者，可接受甲泼尼龙 1 g/d，持续 3 日，PEX 置换体积增加至自身血浆体积 1.5 倍。若治疗效果不理想，则开始使用利妥昔单抗 375 mg/m2/周，共 4 周。
对于利妥昔单抗抵抗且病情严重的患者，可选用免疫抑制剂，如环孢霉素、环磷酰胺或长春新碱。对于利妥昔单抗抵抗且病情稳定的患者，可选用脾切除治疗。而新型治疗药物，如硼替佐米、N-乙酰半胱氨酸、重组 ADAMTS13、抗 VWF 疗法等仍需要大量临床试验研究。
