来自NIH（美国国立卫生研究院）的Lee博士等在青少年急淋患者人群中进行表达CD19的CAR-T细胞疗法研究，目前进行的Ⅰ期剂量递增临床试验已有初步结果，2014年发表于The Lancet杂志。
前B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤。初诊儿童存活率约为90%，但需要长期治疗，这样的治疗常常带有或长或短的毒性。与儿童相比，成人B-ALL存活率更低，一定程度上是因为许多亚型对化疗不敏感。
不考虑年龄的影响，原发和复发B-ALL若经细胞毒化疗未获得完全缓解及微小残留病灶阴性——这样的患者生存率通常低于10%，十分惨淡。并且在过去二十年间，这部分患者的预后没有获得丝毫改善。
抗原嵌合受体（即CARs）包含一段抗原识别序列，比如：某种单克隆抗体的单链可变片段，能够通过细胞内信号通路活化T细胞。尽管有一些病例报道B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和B-ALL患者的自体CD19靶向CAR-T细胞有抗肿瘤效应，但是，持续纳入连续治疗方案的病例仍未见报道。
在本Ⅰ期临床试验中，连续纳入了21名难治B细胞恶性肿瘤儿童及青少年，研究他们接受CD19 CAR-T细胞治疗后的可行性、毒性、最大耐受剂量、反应率和生物相关反应。
研究者们将自体T细胞进行为期11天的设计，使其表达CD19-CAR（包含携带TCRζ的抗CD19单链可变片段和CD28信号结构域）。使用标准3+3设计构建最大耐受剂量，剂量1组患者接受每公斤体重1×106 CAR-T细胞，剂量2组患者接受每公斤体重3×106 CAR-T细胞，若培养细胞数量未达标准，则全部产物均输入患者体内。
剂量递增试验后，研究者们用最大耐受剂量对扩大的样本量进行了治疗。该试验已在ClinicalTrials.gov登记注册，编号为 NCT01593696。
2012年7月2日至2014年6月20日，21名患者（包括8名已接受异基因造血干细胞移植的患者）被纳入研究，19名按试验设定剂量，2名患者细胞培养数量未达标，可行性90%。所有患者均对治疗敏感。最大耐受剂量为每公斤体重1×106 CAR-T细胞。
毒性可以逆转，3名患者发生最严重的4级细胞因子释放综合征（14%，95CI 3.0-36.3）。最常见的非血液学3级不良事件是发热（21人中的9人，占43%）、低血钾（21人中的9人，占43%）、发热和粒细胞缺乏（21人中的8人，占32%）及细胞因子释放综合征（21人中的3人，占14%）。
总体而言，对难治B细胞恶性肿瘤青少年患者中尝试抗CD19的CAR-T细胞疗法进行详细分析后，我们认为，这种独特的治疗方法比较安全，注入细胞后很快获得了较理想的反应率。在两例病例中，CD19-CAR T细胞能够进入中枢神经系统（CNS）并介导清除CNS病灶。从六例原发化疗难治B-ALL患者的反应来看，对化疗抵抗的疾病治疗中这种方法很有前景。
抗白血病效应与CD19-CAR T细胞一过性扩增有关，可以从CD19-CAR T细胞扩增的量级与细胞因子释放综合征相关毒性看出。随着标准疗法的逐渐完善，减少威胁生命的细胞因子释放综合征，又或将其融入低肿瘤负荷患者的治疗中，CAR-T细胞疗法的安全性将不断提高。
希望在不久的将来，CD19-CAR T细胞疗法能在帮助我们为更多难治B-ALL患者进行移植，并为这部分患者提供更加理想的长期生存。
