引言
滤泡性淋巴瘤（FL）是淋巴瘤亚型中第二大肿瘤，发病率在上升，尤其是在西方国家。从生物学角度讲，肿瘤细胞是与正常生发中心B细胞相对应的恶性细胞。FL细胞同一群异质性细胞（包括巨噬细胞、滤泡树突状细胞、成纤维细胞及T淋巴细胞）形成疾病特定微环境，使肿瘤细胞和复杂网络的活性细胞之间有动态、双向反馈的反应过程。
根据中心细胞和中心母细胞的相对比例，FL分为1-3级，3级进而分为3A级和3B级，1级至3A级有共同的组织学和分子学特征及惰性临床特点，3B级组织学类似于弥漫性大B细胞淋巴瘤，有不同的分子学特点，临床上更具侵袭性。
FL的遗传标记是t(14;18)(q32;q21)异位，导致bcl2蛋白持续过量表达，损害了正常生发中心凋亡功能。几乎所有的FL都存在基因改变，如增加、缺失及突变，累及基因有MLL2、 EPHA7、TNFRSF14、 BCL6、CREBBP和 EZH2等。
但是，在这些基因改变基础上B细胞生长、排列顺序、与t（14；18）关系以及对FL致病机理的影响仍不明确。Weigert和Weinstock最近提出了FL的分子发生模型，指出淋巴瘤形成过程中分级结构内恶性转化的起始步骤有几种不同可能。
临床上，FL通常是惰性，除了病情进展，多数患者没有临床症状。事实上，绝大部分患者是在III期和IV期的进展期诊断。尽管FL仍不能治愈，但近年仍有重大进步，尤其是治疗方面对单抗及利妥昔单抗的研究应用以及其与传统化疗方法的结合。并且，诊断手段也在改进，包括分子标记、免疫表型和PET成像。
FLs局限期I期和II期的治疗
约有15%-25%FL患者在I期和II期确诊。因为FL对放射治疗高度敏感且有治愈的可能，国内外指南一致推荐对此类患者进行放射治疗。
在过去一系列研究中，通过对累及野或扩大范围放射治疗，能够取得长期无病生存，且可能治愈。但这些研究是在利妥昔单抗时代之前开展的，大部分是回顾性研究且没有与其它疗法做对比。并且尽管近期有研究建议放射剂量为24Gy，放射计量及范围仍没有明确规定。因此，对把放射治疗作为局限期FL标准治疗仍缺乏坚实的科学基础。
国家淋巴瘤关怀中心的近期研究发现少数人遵循上述标准治疗。471名患者中不到1/3的I期患者接受了单独放射治疗，剩余患者或者观察随诊，或者单用利妥昔单抗，或者利妥昔单抗＋化疗±放射治疗。并且，只有206例患者通过骨髓活检进行了全期。
尽管这项研究没有对早期FL不同治疗方案进行对照分析，并且治疗方案选择没有根据预先设计的纳入标准，但仍可看出在大多数病例并不把放射治疗作为标准治疗。在荷兰对于恶性淋巴瘤患者指导中也可得出类似结论。
对早期FL患者放疗持不确定态度的原因可能是观察和等待的结果不利于放射治疗。而且问题是，临床定义I期和II期是否能代表限制性疾病，或者，FL即便没有广泛临床表现，它本身也许是一种播散性疾病。
另一方面，淋巴瘤关怀中心研究发现，与分期全面患者相比，诊断时经过全面分期的患者预后更好。很明显的是，所选不同的治疗方案都取得了相对令人满意的结果。
通过这些数据能得到什么结论，我们如何把这些研究应用于早期FL患者？
首先，我们必须承认，对早期FL患者而言并没有广泛认可的科学有效标准治疗方法。其次，需要强调的是，在做治疗决策之前，在诊断时要全面分期以进一步明确病情程度。
这样，对氟脱氧葡萄糖PET的作用需要做更细化定义。第三，急需比较不同的治疗方案疗效，如利妥昔单抗继之放射治疗或单用利妥昔单抗，目前已经有关于不同治疗方案对比的前瞻性随机研究。第四，需要研究新的标记以区分需要立即治疗患者和因疾病处于惰性状态而只需观察的患者。
因此，早期FL患者更倾向于参加前瞻性临床研究。对临床试验之外患者，需要考虑患者年龄、一般状态、疾病状态（如有无B症状或巨大肿块或其他危险因素如LDH或β2-微球蛋白升高）从而制定个体化决策。
基于这些评价，对于年轻化患者或者从医学角度上有长期生存可能患者，可以采用利妥昔单抗联合放射治疗，或者利妥昔单抗联合化疗继之放射治疗方案。而对年龄偏大或从医学角度考虑不适合的患者，可以单用利妥昔单抗或甚至只需观察和等待方案。
FL进展期III期和IV期治疗
1、没有症状的低肿瘤负荷患者
因为FL惰性特征及缺乏能够延长寿命甚至更有效的治疗方法，对出现疾病相关症状之前的无症状低肿瘤负荷患者，从90年代其就采取不予治疗方法。一些前瞻性随机研究发现，应用系统性细胞抑制剂能安全延缓病情发展到需要治疗状态，并且不会对患者预后产生负面影响，从而确立了“观察和等待”方案。
然而，就局限性I期和II期放射治疗方案而言，这些研究结果产生于利妥昔单抗时代之前，需要在更新的治疗方式的基础上进行重新评估。现在有研究，对低肿瘤负荷患者单用利妥昔单抗后分析其长期无事件生存的结果。
近期，Ardershna等报告了前瞻性随机研究的初步结果。他们对比了三种不同的方案：观察和等待、单用利妥昔单抗4周、应用利妥昔单抗4周后继续2年的利妥昔单抗维持治疗。
鉴于单用利妥昔单抗4周的方案很早就停止，通过其和观察等待方案对比研究发现，早期应用利妥昔单抗能明显地延长疾病发展到需要化疗或放射治疗的时间。在利妥昔单抗治疗组没有发生相关的副反应。
但是，随访期仍相对短暂，有关总体生存的数据在几年之后才能获得。研究中还有一处失衡，一部分测量到第一次治疗的时间而另一部分测量到第二次治疗的时间，更倾向于后者。
因为在之后的病情进展中需要应用免疫化疗方案，所以需要更长时间的随访以评价早期应用利妥昔单抗是否会影响接下来的免疫化疗的疗效。
基于当前的有效数据，问题产生了：我们是否需要改变观察和等待的方案。关于早期干预的长期结果不明的许多开放性问题中，支持改变方案的最相关正当的解释是：患者面对着恶性疾病的事实却没有得到治疗，就会产生强烈的焦虑感，观察和等待因此几乎也可以称为“观察和焦虑”。
然而，Ardeshna等人的近期研究分析得出，有强烈焦虑感的患者比例很低，绝大部分进入观察和等待组的患者是适应这种方法的。
另外，还有几个其它问题。当Ardeshna对观察和等待组的患者进行更具体的分析时，有46%的患者在接下来的3年内不接受治疗。这是否意味着几乎一半的被随机分到干预组的患者进行了过早治疗或过度治疗？延迟细胞抑制治疗的开始的收益是否能与2年的维持治疗持衡？是否有必要应用利妥昔单抗2年的时间来获得这种有益的作用？
RESORT研究的结果表明，短期的利妥昔单抗有相似的疗效。东部合作肿瘤组织的研究中，患者先用4周的利妥昔单抗，随后，一组患者继续利妥昔单抗维持治疗直到病情进展，另一组患者不再进行治疗，直到再次出现淋巴瘤症状时再接受治疗。
经过中位数为4年的随访期，到治疗失败的时间分别为3.9年和3.6年。第一组中5%的患者随后需要化疗，而第二组中68%的患者需要化疗。但是第一组患者接受了15.8的利妥昔单抗应用量，第二组只用了4.5。
F2研究数据得出接受立即治疗的低肿瘤负荷的患者的有害因素没有得到控制，进一步支持了维持观察和等待方案不变的观点。
因此，当前对无症状低肿瘤负荷的患者而言，观察和等待应该是优先选择。有一种观点支持进一步支持该方法，即随诊对该病的生物学研究的进展，很有可能会出现区分患者是处于快速进展期还是更偏向惰性状态。另外，将会很快出现新的和更具特异性的抗淋巴瘤治疗方法，很有可能大幅度得改变当前治疗现状。
2、有症状或高肿瘤负荷的患者——一线治疗
对高肿瘤负荷、有/无症状的需要治疗的患者，利妥昔单抗联合化疗（R-化疗）应经成为一线治疗方案。四个重大的前瞻性随机研究结果一直表明，与单用化疗相比，R-化疗方案能明显提高反应率，改善无进展生存，尤其是总体生存。在这些不同的化疗方案中，是否有哪种化疗方案优于其他化疗方案仍未知。
PRIMA研究和意大利FIL组的一个前瞻性随机试验表明，与R-CHOP或R-FM相比，R-CVP的反应率更低，而R-FM比R-CHOP毒性更大。近期，Rummel等人进行了R-CHOP和R-苯达莫司汀的前瞻性随机对照研究，结果表明后者有更高的反应率、更长的无进展生存期和更低的毒性，但是总体生存期无差异。
与之相对，一个随后开展的开放性随机试验对比了R-苯达莫司汀、R-CHOP和R-CVP，发现三组的反应率及发展到进展期的时间无差异，而且R-苯达莫司汀治疗后有更多副反应。R-苯达莫司汀不差于R-CHOP或R-CVP，因此可以加入到当前有效治疗方案中，走位进展期FL患者的初始治疗。
伴随着先进的R-化疗方案，总体反应率大于90%，完全缓解率可达20-60%，中位无进展生存期超过4-5年。因此，利妥昔单抗加入进展期FL的一线治疗方案是FL治疗的重大进步。（图1）
图1 FL治疗方法的关键性进展
3、有症状或高肿瘤负荷的患者-缓解治疗
尽管初始抗淋巴瘤治疗疗效可观，数年后，大部分处于进展期的FL患者病情仍然会有进展。曾采取几种尝试以延长病情发展到进展期的时间，包括放射-免疫巩固治疗、甚至自体干细胞移植或延长利妥昔单抗维持治疗时间。
因为FL放射治疗的高敏感度及可以引导放射活性示踪物特异性针对淋巴瘤细胞的可能性，放射-免疫治疗是第一次缓解后巩固治疗方案中的热门选择。
事实上，几项II期试验结果数据表明会有良好疗效。Morschauser等人进行了随机III期临床试验，当患者经初始治疗达完全缓解或部分缓解后，将其分为90钇-替伊莫单抗组和观察组，经对比研究发现放射-免疫治疗方案明显有更长时间的无进展生存期。然而，初始治疗中只有少数患者接受了利妥昔单抗，限制了该研究结果的意义。
最近Press等人进行的一项研究把未经过治疗的FL患者随机分为R-CHOP和CHOP继之131碘-托西莫单抗两组进行初始治疗，经过中位4.9年的随访期，两组在无进展生存和总生存方面没有差异，R-CHOP的两年无进展生存率最高估计值是76%，而CHOP-RIT是80%。
尽管需要更长时间的随访来评价该研究中不同治疗方案的长期疗效，但是，放射-免疫疗法是否并且如何进一步改善进展期FL患者的预后仍没有答案。因此，放射-免疫疗法现在仍处于研究阶段。
FL的放射治疗高度敏感性至少部分程度上成为了争议，即进展期FL缓解后进行巩固治疗时在自体干细胞移植（ASCT）之前对骨髓抑制（放射）-化疗方案的应用存在分歧。在4例已见刊的重大随机试验中，3例研究表明其明显改善了无进展生存，但是4例都没有延长总体生存。
尽管有可能ASCT作为巩固治疗治愈了部分患者，但因当前R-化疗方法有更低的毒性并且更简单可行，ASCT没有作为进展期FL的一线治疗方案。然而，ASCT可作为复发时的治疗选择，能获得更长时间的缓解。
是否应用或者何时即在第一次复发或者第二、三次复发时应用ASCT，并没有规定，需要根据患者的年龄、一般状态、类型、前次治疗强度、当前的淋巴瘤表现（包括危险因素如巨大肿块、结外累及、乳酸脱氢酶和β-2-微球蛋白水平的升高）。
继几例前瞻性随机研究表明对未治疗和复发FL患者用利妥昔单抗维持治疗有良好疗效之后，the PRIMA Study把利妥昔单抗维持治疗作为继患者经初始治疗R-CHOP、R-CVP或R-FCM达首次缓解之后的新的一线巩固治疗标准。
中位随访时间到达73个月，新近更新的数据表明利妥昔单抗维持治疗能非常明显地延长无进展生存，其6年无进展生存率为59.2%，而不维持治疗的为42.7%（P＜0.0001）。R-维持治疗的疗效可见于各年龄段及滤泡性淋巴瘤国际预后指标（FLIPI）的各危险分组，并且2年维持治疗停止后完全缓解率得以提高。
尽管目前没有利妥昔单抗维持治疗对总生存率的影响的有效数据，初始R-化疗缓解后2年的利妥昔单抗维持治疗已经被广泛认可作为进展期FL的一线治疗方案（图2）。
图2 当前高肿瘤负荷FL的治疗策略包括初始化学治疗以获得完全或部分缓解，继之2年的利妥昔单抗维持治疗
但是，维持治疗增加了花费和毒性。而且，更大的问题仍存在或着甚至新产生：继续维持治疗是否真有必要？或者正如the RESORT Study所推荐的，当病情进展时再次治疗同样有效且更经济？2年的利妥昔单抗维持治疗是否合理，时间是否过短或过长？通过维持治疗到底获得了什么—淋巴瘤得以控制还是甚至彻底根除？
维持治疗是否可根据治疗前危险因素的评估如FLIPI或初始R-化疗的缓解质量进行调整？维持治疗是否可根据缓解后的微小残留疾病（MRD）进行调整？是否正如Vitolo等人所提出的，利妥昔单抗维持治疗的有效性跟不同的化疗方案有关？诸多问题需要在接下来的研究得以解决。
FL治疗的未来视角——新型制剂
上文提及的最佳化疗方案结合利妥昔单抗治疗的讨论将极有可能很快被和正在研发中的新型制剂更相关的问题所取代，即这些制剂应加入一线治疗方案，并且它们应如何联合使用。
1、新型CD20单抗
FL中CD20仍是热门靶点，已经有针对该抗原的2代和3代单克隆抗体研究成功。其中之一是奥法木单抗，单药应用对复发FL有高度活性，但对利妥昔单抗难治患者不能产生高反应率。另一药物obinutuzumab (GA101)，其单药应用或联合化疗应用，对复发FL及利妥昔单抗难治性FL都有疗效。近期，国际GALLIUM研究组将其或利妥昔单抗联合化疗方案做随机对照研究。
2、其它B系抗原直接抗体
尽管针对CD22和CD23的抗体如依帕珠单抗或鲁西单抗单药应用疗效不佳，依帕珠单抗联合利妥昔单抗在复发患者或一线治疗中都有可观的反应率。当inotuzumab联合奥佐米星或利妥昔单抗时也有相似的反应。CD80抗体 galiximab 联合利妥昔单抗治疗未经治疗的FL也有疗效。
将来更热门的是针对CD19和CD3的具双重特异性的T细胞参与的抗体blinatumomab的应用。尽管目前blinatumomab主要用于B前体急性淋巴母细胞白血病，但是也在B细胞淋巴瘤的相关研究中取得初步有希望的成果，虽然观察到了明显的神经毒性脑病。
3、针对肿瘤发生途径的药物
恶性淋巴瘤发病机理中的关键途径包括PI3K/Akt/mTOR以及B细胞受体通路。mTOR抑制剂如替西罗莫司和依维莫司对套细胞淋巴瘤和FL有单剂高活性，目前将其与不同的化疗方案联合进行研究。针对PI3K的药物如idelalisib单药治疗难治性FL有单剂高活性，亦有疗效。近期最令人关注的是有关阻断B细胞受体信号通路的药物如fostamatinib或Brutons酪氨酸激酶抑制剂如依鲁替尼。
4、Bcl 2抑制剂
bcl 2家族蛋白的干扰制剂也有令人关注的结果。关于ABT-263（navitoclax）的I期初步研究有一定反应率，然而该研究是血小板减少症相关的。BH3类似物ABT-199（GDC-0199）有更强的效力及毒性，现在正在积极研究中。
5、免疫调节药物
治疗FL的最具希望的新型药物之一是雷那度胺。其作用机制未完全明确，或许能调节淋巴瘤微环境和产生更强的抗淋巴瘤免疫反应。当发现雷那度胺的单药活性时，尤其是在对现前治疗耐药的患者中，有研究则应用雷那度胺联合利妥昔单抗，在一线治疗中获得高反应率。近期，一项国际化的随机III期试验（RELEVANCE）将雷那度胺联合利妥昔单抗（称之为R2)与传统的R-化疗方案对比，两组在缓解后分别继续维持治疗。
总之，治疗FL的大量有希望的新型制剂目前正在探索中。基于目前的有效数据，可以期望将来FL患者的预后会有进一步改善。
治疗FL的未来视角——对当前有效治疗方法更好的利用
与其等待新型制剂的探索，不如对当前有效的治疗方法进行更好的应用。比如，根据预后因素和不同反应参数对其进行调整。
FLIPI主要根据年龄和临床特征（包括LDH水平）将患者分为三组主要的预后亚群，期十年生存率分别为71%、51%和36%。尽管FLIPI制定于利妥昔单抗时代之前，它对以利妥昔单抗为基础的治疗方案仍具参考作用。
FLIPI和随后修改的FLIPI2对患者进行临床分层及对不同预后分组的患者进行疗效评估有应用价值。但是，因为每组患者预后有明显的差异，FLIPI不能用以调整个体化治疗决策。
先进的生物学及包括基因测序的基因技术使得对FL不同生物学亚群的发病机理有更深入的研究。特定的基因特征或微环境的组成和临床预后确实有联系。但是数据结论不一致，所以目前不能作为治疗指南。
与之相反，通过PET对治疗反应进行早期评估的结果似乎和患者的预后密切相关。在亨廷顿疾病及弥漫大B细胞淋巴瘤中，已经明确PET结果和预后的相关性，但是在FL中仍不确定。
但是，近期有几项研究报道FL进展期R-化疗后的PET成像和无进展生存甚至总生存率有明显相关性。这些研究分别从正反两方面证明了PET优于对全部或部分反应的传统定义，因此，2007年修订的恶性淋巴瘤反应标准将PET纳入到评估反应疗效的常规手段。
t（14；18）易位导致BLC2-IGH基因重排，通过分子技术应用PCR对其进行定型及定量检测，就能评估治疗反应，从而使对治疗进行个体化调整成为可能。通过PCR检测MRD能有效地预测细胞减少性治疗成功后反应持续时间，并有利于对ASCT后MRD的持续表达进行抢占先机的治疗。
因此，检测MRD，根据个体化的MRD对当前有效治疗方法进行调整，能够获得最佳治疗。比如，这意味着当MRD阴性时停止利妥昔单抗维持治疗，MRD复现时重新开始治疗。
通过PET评估治疗反应及分子检测MRD，能根据个体化疾病状态对当前有效治疗措施进行调整，从而进一步改善对FL患者的管理。
结论
经过数十年的停滞，直到90年代，FL的治疗前景有了很大改观。 FL治疗中利妥昔单抗的应用明显改善了长期预后并改变了先前的治疗规范，如局限期采用放射治疗或观察的方法，或无症状低肿瘤负荷患者采用观察和等待的方法。因此，我们挑战，需重新评估治疗指导，及更好的应用当前进入临床I期和II期试验的大量新型制剂。
这些发展使在不久的将来能都对FL患者进行更好的管理。当前，我们也面临挑战，需要重新定义治疗目标。我们的目标是彻底治愈FL？还是使FL成为可控制的慢性疾病，当有复发倾向时能够用尽可能少的治疗方法再次治疗，虽未根除疾病但能获得理想的正常生活期限？
鉴于大部分患者年龄偏大，后者或许更合适。因此，治疗FL仍是前进的靶点及基础研究者和临床医师的挑战。
