51岁，女性，患复发缓解型多发性硬化症（RRMS）16年，曾用硫唑嘌呤（1997~2003）和干扰素β-1a（2003~2009）治疗。
2009年7月接受那他珠单抗（natalizumab，NAT）治疗，治疗期间MRI示病情稳定。2012年8月，在接受了34次NAT静脉滴注后，出现重度贫血（Hgb7.3g/dL），网织红细胞比例在正常值下限（计数：0.020 mL/mcL，正常值0.018~0.114 mL/mcL； 比例：0.66%，正常值 0.38%~2.13%），淋巴细胞正常。
病毒血清学结果阴性。骨髓涂片示，红细胞系分化成熟静止性贫血（图A）。全身CT扫描示无脾肿大和其它异常。立即停止NAT治疗，改为输血（2012年8月和9月）。
骨髓穿刺及活检（2012年9月）结果示，细胞密度增高（80%~85%），中等纤维化，红系增生，CD34+细胞增加（>2% 但<5%，图B），但无JAK2V617F基因变异。
两个月后，复查骨髓活检示，细胞密度下降（20%），纤维化，红细胞增生、巨核细胞和粒细胞生成正常（图C）。此时，血红蛋白值已恢复正常（14.3g/dL），故除外骨髓增殖性疾病可能，最终诊断为药物毒性（NAT）诱发的重度贫血。
图示.骨髓涂片和活检（A）骨髓涂片，May-Grunwald-Giemsa染色，X600，未见红细胞；（B）初次骨髓穿刺，HE染色，X400，细胞密度增多，红细胞增生，骨髓纤维化；（C）第二次骨髓穿刺，HE染色，X400，骨髓细胞形态正常，细胞密度和纤维化减少。
讨论
NAT是重组单克隆抗体，针对α4β1整合素（VLA-4）的α4亚单位，阻止α4亚单位与相应的内皮反受体结合。NAT已被批准用于RRMS患者的治疗，其可与白细胞结合防止被转运出血脑屏障，因此可减轻中枢神经系统的炎症。
NAT的安全性试验显示，NAT治疗对血液学无影响，仅会出现外周白细胞计数轻度、短暂增高，有核红细胞出现。报道显示，多发性硬化患者在NAT治疗期间，有2例患者出现免疫介导急性溶血性贫血和免疫性血小板减少性紫癜。
近来关于妊娠期NAT治疗的研究显示，血液学变化会影响胎儿。接受NAT治疗的妊娠食蟹猴出现了胎儿造血和白细胞转运的改变。一项前瞻性研究显示，接受NAT治疗的69名妊娠期妇女，其中6名接受第三期NAT治疗的患者，2例出现新生儿血小板减少性贫血。
此外，一项针对妊娠期高度活跃的多发性硬化患者的队列研究显示，NAT作为挽救治疗，致9名新生儿中的7例出现血液学异常改变（包括血小板减少症、溶血性贫血和低丙球蛋白血症）；所有的并发症均为暂时性，60天内恢复。
本病例为NAT治疗后出现红细胞系分化成熟静止性重度贫血，较为新颖。我们观察到，早期为红细胞系分化成熟静止性重度贫血，骨髓反应差；末次NAT静注2个月后的骨髓穿刺显示，骨髓造血功能恢复，提示NAT暴露与造血损害之间存在关联。
与曾在子宫内暴露于NAT的新生儿类似，该患者的贫血为暂时性，NAT停止后可逐渐恢复；这提示尽管具体机制未明，但新生儿和成人药物诱导暂时性分化停止机制相似。该患者骨髓穿刺显示，CD34+细胞增多，这与现有的文献报道一致，提示NAT治疗可增高循环中CD34+细胞。因此，我们假设NAT可通过CD34+的移动而改变髓内稳态。
有趣的是，原发性骨髓纤维化可诱导骨髓和外周血内CD34+细胞增多，提示本患者出现轻度的纤维化可能存在相似的机制。然而，本患者的骨髓纤维化和细胞密度增高均为暂时性，且未见巨核细胞增殖或异型性、V617FJAK2基因变异和脾肿大。不能排除患者之前暴露于硫唑嘌呤而改变骨髓环境的可能性，令患者易受NAT毒性影响。
我们不能确定本患者NAT与贫血的因果关系，但NAT治疗与血液系统发生异常、停止NAT治疗后完全恢复之间存在暂时性的联系，提示NAT导致了该患者的造血损害，应常规监测接受NAT治疗患者的血液学情况。
