年度盘点:滤泡性淋巴瘤关键研究有哪些?

2020-08-25 13:42 来源:丁香园 作者:
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滤泡性淋巴瘤 (follicular lymphoma, FL) 为滤泡中心 B 细胞发生的淋巴瘤,属于惰性淋巴瘤中的一种。中国 FL 的发病率低于欧美等西方国家,但 FL 在中老年人群中高发,随着我国老龄化程度的加深,FL 的发病率和发病人数逐年递增。近年来,我国 FL 规范化诊疗已经逐步应用到临床,尤其利妥昔单抗时代的到来使得 FL 患者生存大有获益。随着 RCHOP、BR 等一线方案的应用以及来那度胺、Polatuzumab vedotin、CAR-T 等新药及新型治疗方式的到来,FL 的易复发、易转化等难点也有望得到攻破。那么在过去的一年中,FL 的研究都有哪些关键进展呢? 小编带您开启速览之旅......


久战沙场 !《JCO》十年随访, chemo-free 在初治惰性淋巴瘤 (包含 FL) 治疗的结果

基于两项北欧淋巴瘤临床试验 (M39035 研究、ML16865 研究) 的研究对接受「无化疗方案」治疗的 iNHL 患者进行了评估。

321 例 iNHL 患者最终被纳入长期随访, 全身症状性疾病及需要治疗的患者随机分配至利妥昔单抗单药组及利妥昔单抗联合干扰素 IF Na-2a 组, 利妥昔单抗的治疗剂量为 375 mg/m2。治疗共 2 个周期,在第一个周期后的第 10 周进行反应评估,利妥昔单抗难治性患者 (稳定或进展性疾病) 不适合进入第二个周期。主要终点为 OS。

随访结束时,73% 患者存活 (中位 10.6 年),36% 的患者 (其中 38% 为 FL) 未开始后续治疗,234 例存活患者随机分配后的 10 年和 15 年的 OS 率分别为 75% 和 66%,相应的淋巴瘤特异性生存率 LSS 为 81% 和 77%。对比两组的结果, 干扰素并未能显现出其改善长期获益 (图 1)。

iNHL 研究超过 10 年以上的随访极少, 该项研究显示,惰性淋巴瘤 (FL 在内) 接受利妥昔单抗治疗后似乎不需要新的干扰素治疗, 也证明了 chemo-free 方案的价值。

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双管齐下 ! 短疗程利妥昔单抗联合来那度胺为未经治疗的 FL 患者带来临床获益

由瑞士临床癌症研究小组和北欧淋巴瘤小组开展的 SA KK 35/10 的 II 期试验, 旨在对比利妥昔单抗和短疗程利妥昔单抗加来那度胺在需要全身治疗的初治 FL 患者中的疗效。

FL 受试者被随机分为利妥昔单抗单药组 (375 mg/m2,静滴,于每周第 1 天使用,1-4 周,应答者于 12-15 周时重复给药),利妥昔单抗联合来那度胺组,利妥昔单抗给药与单药组相同,来那度胺为 15 mg/d,口服,连续 18 周用药。主要终点为 6 个月时的完全缓解 (CR) 及不确定的完全缓解率 (CRu) 。

该项研究共纳入 154 例 FL 患者,两组各为 77 例,每组低 FLIP I 风险患者占 47%。联合用药组在 6 个月时 CR/CRu 率明显高于单药组 (36%, 95%CI:26%-48%vs25%,95%CI:16%-36%)。中位随访 4 年后,与单药组相比,联合用药组的 30 个月 CR/CRu 率更高, 无进展生存期 (PFS) 及二次治疗的间隔时间 (TTNT) 更长。但两组总生存期 (OS) 相似 (≥ 90%)。3 级以上毒性反应更常见于联合组 (56%vs22%),主要表现为中性粒细胞减少 (23%vs7%)。

SA KK 35/10 研究表明, 利妥昔单抗联合来那度胺可显著提高 FL 的 CR/CRu 率、PFS、TTNT, 但未改变 OS。毒性可控,两者联合用药取得了极高的应答率,可进一步进行探索。


锦上添花 ! 奥滨尤妥珠联合苯达莫司汀治疗包含 FL 在内的 iN HL 可减少疾病进展及死亡风险

对于那些利妥昔单抗耐药性的复发性惰性非霍奇金淋巴瘤 (iN HL) 患者, 治疗方案有限, 预后差。GADOL IN 研究为开放标签、随机、I 期试验, 旨在评估奥滨尤妥珠单抗 (G,GA101) 联合苯达莫司汀 (B) 诱导治疗后,G 维持 (G-B 组) 与 B 诱导后观察组 (B 组) 治疗利妥昔单抗耐药的 iNHL 的疗效及安全性。最终分析终点包括 INV(investigator, 研究者) 评估的 PFS、OS、至下一次抗淋巴瘤治疗时间 (T TNT) 和安全性。

总体意向人群中的 413 名 iN HL 患者 (G-B, 204; B,209) 中,335 名 (G-B,164;B,171) 患有滤泡性淋巴瘤。GB 组中位观察 57.5 月,B 组中位观察 47.9 月, 研究者评估中位 PFS 为 G-B 组 25.8 个月, B 组 14.1 个月 (HR,0.57;95%CI:0.45,0.73;p<0.0001) (图 2A)。总体而言,G-B 组中较少的 iNHL 患者死亡 (84/204,41.2%),B 组 (100/203,49.3%)。G-B 组与 B 组中位 OS 为 88.3 vs 65.6 个 月 (HR,0.77;95%Cl:0.57-1.03;p = 0.0810;降低 23% 的风险 [图 2B])。

FL 患者的中位 PFS 为 G-B 组与 B 组:24.1vs 13. 7 个月 (HR,0.51;95%CI:0.39-0.67;(图 2C)p<0.0001);平均 OS,NR VS 60.3 个月 (HR,0.71;95%Cl:0.51-0.98;p = 0.0343)(图 2D),中位 TTNT, 33.6vs 18.0 个月 (HR, 0.56; 95%CI:0.43-0.73)。且在长期随访中,G-B 组安全性可控。

GOD OLIN 最终分析结果表示在 iN HL(含 FL) 患者中,G-B 方案相对 B 单药,可以降低疾病进展或死亡风险,并对患者有持续且临床显著的 OS 获益。

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新药绽放 ! 抗体-药物偶联物 (ADCs) 在复发/难治性 DLBCL 及 FL 中表现出临床活性及耐受性

ROMULUS 研究旨在评估利妥昔单抗联合 Polatuzumab vedotin(pola) 和 Pinatuzumab vedotin(pina) 治疗复发难治 DLBCL 及 FL 的疗效。

该研究为 6 个国家的 39 个中心开展的 II 期研究。患者随机分至 R-pola 组及 R-pina 组, 两组利妥昔单抗剂量为 375 mg/m 2, ADCS 为 2.4 mg/kg, 21 天为 1 周期,直至出现疾病进展及不可耐受的毒性或满 1 年。主要评估其安全性、抗肿瘤反应及耐受性。

研究共纳入 81 例 DLBCL 患者及 42 例 FL 患者。在 FL 人群中, R-pina 组 21 位患者, 13 位 (62%,95%Cl:38%-82%) 获得客观缓解,1 位 (5%,95%CI:0.1%-24%) 获得完全缓解。R-pola 组治疗的 20 位 FL 患者中,14 位 (70%,95%CI:46%-88%) 获得客观缓解,9 位 (45%,95%CI:23%-68%) 获得完全缓解。

FL 人群中, R-pina 组 3-5 级不良反应 13 例 (62%) , R-pola 组为 10 例, 均无 5 级不良反应。

ROLUMUS 研究初步证实了 ADCs 药物的潜在价值,但还需要进一步进行大样本量探索,以研究多靶点药物联合对于 FL 的益处。


根深蒂固 !FL 初始治疗后规范利妥昔单抗维持可显著降低复发、使患者生存获益最大化

POD 24(24 个月内疾病进展或死亡) 与 FL 患者经过初始免疫化疗 (IC) 后生存不良有关。利妥昔单抗维持治疗 (RM) 是降低 IC 患者复发率和提高生存率的有效策略。RM 的应用对减少 POD 24 发生率的影响尚未被研究。

2019ASH 报道了一项分析治疗缓解 FL 患者的 POD 24 事件、描述诱导后利妥昔单抗维持 (RM) 能否改变患者发生 POD 24 发生率及 POD 24 后期患者的临床结果的研究。

该研究纳入了接受 R-CHOP/R-CHOP 样或 R-苯达莫司汀或 R-CVP 治疗的 1-3a 级 FL 患者共 1089 例, 其中只有达到 CR/CRu/PR 的患者才能进入 RM 组, 其余进入观察组 OBS, 接受 RM(维持组)729 例 (67%),未接受 RM(观察组) 随访 360 例 (33%)。

中位随访时间 10.4 年 (OBS) vs.6.0 年 (RM) ; P<0.001, OBS 组 365 例 (33.5%) 患者进展或复发, RM 组 177 例 (16.3%) 死亡。OBS 和 RM 的 5 年 OS 和 PFS 分别为 84.2% 和 93.6%(P<0.001) 和 54.1% 和 73.6%(P<0.001) 。OBS 组的 POD 24 累积发病率 (29.7%) 高于 RM 组 (12.3%);P<0.01)。

当结合 RM(yes/no) 和 POD 24 发生率 (yes/no) 时,生存分析将患者分为 4 个亚组,至诱导结束开始的 5 年 OS(5 年 OS-EOI) 在 POD 24-OBS、POD 24-RM、no POD 24-OBS 和 no POD 24-RM 亚组分别为 52.4%、63.4%、92.0% 和 96.9%(P<0.001)(图 3)。

该项研究表明了 RM 的应用显著延长了 OS,降低 POD-24 的发生率。然而, 一旦 RM 患者发生早期不良事件,他们的预后仍然很差。此外在 noPOD24 组,RM 带来持续的生存获益。

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参考文献

1. Lockmer S, Østenstad B, Hagberg H, et al. Chemotherapy-Free Initial Treatment of Advanced Indolent Lymphoma Has Durable Effect With Low Toxicity: Results From Two Nordic Lymphoma Group Trials With More Than 10 Years of Follow-Up [published online ahead of print, 2018 Oct 4]. J Clin Oncol. 2018;JCO1800262. doi:10.1200/JCO.18.00262

2. Zucca E, Rondeau S, Vanazzi A, et al. Short regimen of rituximab plus lenalidomide in follicular lymphoma patients in need of first-line therapy. Blood. 2019;134(4):353-362. doi:10.1182/blood-2018-10-879643

3.https//ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123422.html

4. Morschhauser F, Flinn IW, Advani R, et al. Polatuzumab vedotin or pinatuzumab vedotin plus rituximab in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma: final results from a phase 2 randomised study (ROMULUS). Lancet Haematol. 2019;6(5):e254-e265. doi:10.1016/S2352-3026(19)30026-2

5. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper129756.html


编辑: 郑恺迪

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