选抗血小板药,这 3 大细节你不可不知!

2020-07-31 09:51 来源:微信公众号 - gcplive 作者:药评中心
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动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是威胁人类健康的致死率最高的疾病。ASCVD 的病理基础是动脉粥样硬化斑块(AS),而血小板激活以多层次、多机制参与了 AS 的发生和发展,与 ASCVD 血栓事件的形成直接相关。抗血小板药物可阻断血小板黏附、活化以及聚集,对预防血栓形成、降低心血管不良事件以及改善患者预后起到了极大的作用。因此合理应用抗血小板药物是 ASCVD 一级预防和二级预防的重要措施。

目前临床最常用抗血小板药物有三大类:

  • 环氧酶抑制剂(代表药物阿司匹林);

  • 血小板二磷酸腺苷(ADP)P2Y12 受体拮抗剂(代表药物氯吡格雷和替格瑞洛);

  • 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂(GPI)(代表药物替罗非班)。


下面就来详细谈谈这 3 类药物的合理使用问题。

环氧酶抑制剂

通过抑制花生四烯酸环氧酶(COX),使 Ser-529 和 Ser-516 不可逆的乙酰化,从而阻断血栓素 A2(TXA2)的合成,发挥抗血小板的作用。代表药物阿司匹林是目前临床上 ASCVD 一级预防和二级预防应用最为广泛的抗血小板药物,广泛用于急性冠状动脉综合征(ACS),经皮冠状动脉介入治疗(PCI)及冠脉成形术后缺血性事件的预防。已诊断为 ASCVD 的患者,遵医嘱长期应用小剂量阿司匹林,可以显著降低心肌梗死、脑卒中、以及心源性死亡的发生。


1 用法用量

普通片或肠溶片,75 mg 或 100 mg/次,口服。疑似急性心梗发病时,首次剂量 300 mg 嚼服。

2 不良反应及禁忌证

常见不良反应是胃肠道不适和消化道出血,出血危险与剂量相关;少数还可发生过敏反应,主要表现为哮喘、荨麻疹。禁用于:出血性疾病、活动性出血、活动性消化性溃疡、严重控制不良的高血压、严重过敏反应或不能耐受(表现为哮喘及鼻息肉)及孕妇分娩前2~3周。

3 使用注意

▎选择正确的服药时间

关于服药时间目前没有定论,有认为晚上睡前服药效果好,但从药效来讲目前专家们的共识是,长期服用阿司匹林的作用是持续性的,早晚没有多大区别,关键是坚持。另外为避免药物对胃粘膜的损伤,普通片饭后服,肠溶片饭前服。

此外,不同剂型抗血小板药物的正确服用对于预防消化道损害也很重要。以阿司匹林肠溶片为例,应在餐前或空腹时服用,以使药物快速通过胃部进入肠道,减少其在胃中停留时间,降低对胃黏膜的直接刺激作用。

▎避免与非甾体抗炎药合用

避免如布洛芬和萘普生等非甾体抗炎药合用,联用可致两个方面的问题——即抗血小板疗效受影响和胃肠道不良反应增加,并增加出血风险。

▎预防胃肠出血的并发症可同时服用抑酸药物治疗和胃粘膜保护剂。

消化道出血时积极予质子泵抑制剂(PPI)治疗,保护胃粘膜,可选择米索前列醇、硫糖铝、替普瑞酮等。


客观看待阿司匹林在 ASCVD 一级预防和二级预防中的作用:

在过去 10 年中,阿司匹林曾被国内指南推荐用于 ASCVD 的一级预防。最新研究结果显示,阿司匹林用于一级预防,虽能显著降低非致死性缺血事件,但同时非致死性出血事件也显著增加。

根据现有临床证据,虽然尚不能认定阿司匹林没有一级预防价值,但用于 ASCVD 一级预防时必须十分谨慎。目前国内外最新的指南认为:

(1)阿司匹林是 ASCVD 二级预防的基石,用于心血管疾病二级预防的地位毋庸置疑;(2)若无禁忌证,所有确诊 ASCVD 的患者必须服用阿司匹林预防心梗和脑梗等心血管事件;(3)阿司匹林在 ASCVD 一级预防中的应用仍有待商议,主张用于危险因素经积极干预后,缺血风险仍然增高(10 年预期风险 ≥ 10%)且出血风险不高,以及本人愿意长期预防性服用小剂量阿司匹林的 40~70 岁成人的一级预防。



血小板二磷酸腺苷(ADP)

P2Y12 受体拮抗剂

P2Y12 受体拮抗药剂通过与血小板膜表面的 ADP 受体结合后,阻止了与 ADP 受体相耦联的 GPⅡb /Ⅲa  受体的结合位点暴露,使配体无法与之结合,从而抑制血小板的聚集。临床主要用于心梗、脑梗等,以及其他与血小板聚集相关的疾病和 PCI 术后患者血栓性心血管事件的预防。代表药物为氯吡格雷和替格瑞洛。

1 氯吡格雷

▎作用特点:

在预防急性血管事件发生方面优于阿司匹林,能显著降低心血管死亡率及急性心梗、卒中复发的风险,且整体安全性和阿司匹林相当,在机制上氯吡格雷并不直接损伤消化道,因此较阿司匹林有更好的胃肠道安全性。

此外,脑出血(ICH)的风险也较阿司匹林低。氯吡格雷已成为继阿司匹林之后临床最主要的抗血小板药物。

多项临床试验证明,在 ACS 和 PCI 术后的患者中,氯吡格雷和阿司匹林的双联抗血小板方案比单用阿司匹林效果更好。

▎用法用量:

75 mg/次/天,口服。

▎使用注意:

肝、肾功能损害者慎用。对本品过敏者、溃疡病患者及颅内出血患者禁用。

可经乳汁分泌,故妊娠期妇女及哺乳期妇女用药应权衡利弊。

阿司匹林、萘普生、华法林、肝素、溶栓药、月见草油、姜黄素、大蒜、以及丹参等可增加本品出血风险。


奥美拉唑和艾司奥美拉唑可降低氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度,可能会减弱氯吡格雷抗血小板聚集的效果,因此服用氯吡格雷的患者,不推荐使用奥美拉唑和艾司奥美拉唑预防胃肠道不良反应,以免心血管事件风险增加。建议选用与氯吡格雷相互作用较小的泮托拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑,两类药宜间隔 2 个血浆半衰期服用,或晨服氯吡格雷,睡前服 PPI。

注意氯吡格雷抵抗现象:部分患者会对氯吡格雷产生低应答,即在常规剂量治疗后发生缺血、血栓性严重心血管不良事件,这种现象被称为氯吡格雷抵抗(CR)。其原因可能与患者 CYP2C19 酶的先天性功能缺失即遗传基因有关;

支架术后一年内,患者常需同时服用阿司匹林和氯吡格雷两种药物进行「双抗」治疗,以预防支架内再狭窄。一年之后,以及其他需要预防心脑血管疾病的患者,在需要进行「单抗」治疗的时候,基于氯吡格雷基因多态性的原因及用药成本的考虑,常选用的「单抗」药物为阿司匹林,而不是氯吡格雷。

所以氯吡格雷并不能完全代替阿司匹林。只有在需要进行「双抗」或是存在阿司匹林禁忌时,才会使用氯吡格雷。


2 替格瑞洛

▎作用特点:

该药口服吸收迅速,对 P2Y12 受体的抑制水平具有剂量依赖性,用于 ACS(包括接受药物治疗和经 PCI 治疗)患者,可降低缺血性心血管事件的发生率。与其他抗血小板药物相比,替格瑞洛起效更快,抗血小板作用也更加显著。与同为 P2Y12 受体拮抗剂的氯吡格雷相比,替格瑞洛血小板抑制作用更快、更强、更持久,且具有可逆性,且个体间变异较低。氯吡格雷抵抗者改用替格瑞洛能更好地抑制血小板聚集。

▎用法用量:

起始剂量为单次负荷量 180 mg,此后 90 mg/次,2 次/日。ACS 患者 PCI 术后 1 年可改用 60 mg bid 的方案,该方案已获得美国食品药物监督管理局(FDA)批准。

▎使用注意:

  • 除非有明确禁忌,本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后,阿司匹林的维持剂量为每日 1 次,每次 75~100 mg;

  • 治疗中应尽量避免漏服。本品的治疗时间可长达 12 个月,不宜过早终止治疗,12 个月后可改用 60 mg bid 的治疗方案,除非有临床指征需要终止本品治疗;

  • 常见的不良反应是出血和呼吸困难。


血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa  受体拮抗剂(GPI)

GPI 抑制血小板聚集的终末环节,可呈剂量依赖性地抑制体外血小板的聚集,延长出血时间、抑制血栓形成。主要适用于冠脉缺血综合征患者行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术,以防止相关的心脏缺血并发症,也用于不稳定性心绞痛或非 Q 波型心梗患者(与肝素或阿司匹林联用),预防心脏缺血事件的发生及脑梗和短暂性脑缺血发作的治疗。

目前国内应用最主要的是替罗非班。

▎作用特点:

作用于血小板聚集的最后共同通路,抗血小板作用强;半衰期短,需持续静脉输注;达峰迅速,<30 min;与受体可逆性结合,停药后血小板功能恢复快(停药 4~8 h 后恢复);相对安全性高,适合反复使用。

是目前唯一一种静脉药物,被誉为目前最强的抗血小板药物之一。

据研究报道,对阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者,在常规应用阿司匹林和氯吡格雷基础上加用替罗非班可以降低 PCI 围手术期心梗的发生率。

▎用法用量:

静脉内用法:

  • PCI 患者:起始 10~25 μg/kg(3 min 内)静推,维持 0.075~0.15 μg/kg/min 静滴 36 h,可适当延长;

  • 非 PCI 患者:起始 0.4 μg/kg/min 静滴 30 min,维持 0.1 μg/kg/min 静滴 48~108 h。

冠状动脉内用法:冠脉造影→给药(导丝通过病变后或球囊扩张前)→支架植入。10~25 μg/kg 推注,可分次推注,后 0.075~0.15 μg/kg/min 静滴 36 h 或适当延长。

注意:肌酐清除率<30 mL/min 时以上两种给药途径剂量均减半。

▎使用注意:

主要的不良反应之一就是血小板减少症,当考虑替罗非班致血小板减少时,首先停用替罗非班,根据患者有无出血体征采取其他救治措施。需指出的是,对发生过 GPI 引起的血小板减少患者,因其体内依然存在可导致血小板减少 GPI 的抗体,故此后仍需禁用替罗非班。

当与肝素或阿司匹林合用时,可使出血时间更加延长。而抗血小板作用越强,出血风险越高,因此如何安全使用 GPI 显得尤为重要。

严重肾功能不全患者应用时其血浆清除率可降低 50% 以上,因此需减少用药剂量,减慢输注速率;哺乳期妇女在用药期间应停止哺乳。

参考文献:

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编辑: 黄建琴

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