2019 CSCO-AOO|血液肿瘤专场:把握最佳移植时机

2020-01-07 16:30 来源:丁香园 作者:顾益
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编者按 器欲尽其能,必先得其法——领略造血干细胞移植的魅力


AOO 之血液肿瘤专场会议,参加了吗?沈志祥教授(上海交通大学医学院附属瑞金医院)主持开场、多位血液学专家分别了介绍血液病造血干细胞移植(HSCT)时机、MRD 检测手段、HSCT 治疗血液病的地位并进行热烈讨论、刘开彦教授(北京大学人民医院)总结会议并对 HSCT 未来寄予厚望。此次会议内容丰富、新颖,都是血液科关注的焦点,快来详细了解一下吧!

造血干细胞的最佳移植时机

急性髓系白血病(AML)患者第一次完全缓解期(CR1)后未行 HSCT 的复发率高达 68%,自完全缓解(CR)平均复发时间为 8 个月 [1]。唐晓文教授(苏州大学附属第一医院)分享了 1 例中危 AML 患者接受 DA(蒽环类和阿糖胞苷)历经两次 CR 复发成高危 AML 且治疗无效的病例。面对 AML 的高复发风险,患者 CR1 后继续治疗是否可以减少复发风险以及 CR1 后应继续巩固化疗还是进行异基因干细胞移植(Allo-HSCT)都是值得令人思考的问题。

研究显示,AML CR1 后复发患者继续选择化疗,仅约 50% 患者能获得二次缓解 [2]。在中高危组中,与 CR1 后接受化疗的患者相比,Allo-HSCT 显著增加患者生存获益同时降低了复发风险 [3]。EBMT 也指出 AML CR1 后使用 Allo-HSCT 复发风险低于化疗。

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为避免患者错失 Allo-HSCT 最佳时机,中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识对 AML 对移植指征进行了统一。

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除了 AML,研究显示 Allo-HSCT 也可改善急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的预后 [4],中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识中也推荐了 ALL 的移植时机。

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MRD 监测有助于移植时机的选择和疾病的治疗干预与管理

面对显微镜评估无法检测出肿瘤细胞量的困境,多种微小残留病(MRD)检测技术应运而生:FISH 技术、二代测序及数字 PCR、多色流式细胞术(MFC)及实时荧光定量技术(RT-PCR),目前临床多用 MFC 和 RT-PCR。MRD 监测具有指导治疗、预测复发等作用 [5],有助于移植时机选择和复发管理。为明确患者是否 MRD 阳性,中国异基因造血干细胞移植后白血病复发监测、治疗和预防的专家共识对 MRD 阳性标准进行了统一。

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陈苏宁教授(苏州大学附属第一医院)指出 MRD 阳性影响预后 [6],但研究发现移植前 MRD 转阴可显著增加患者生存期 [7],因此在 MRD 指导下作治疗选择是有必要的。增加移植前治疗、调整预处理强度、放大移植物抗白血病效应(GVL)效应均可降低 MRD 阳性造成不良影响,从而改善预后 [8]。

不止移植前,MRD 监测在移植后同样有用武之地,在 MRD 指导下开展复发防控工作有助降低复发率。移植结束可进行预防性供体淋巴细胞输注(pDLI)治疗 [9]。若 MRD 提示有复发趋势,应采取改良供体淋巴细胞输注(mDLI)和 IFN-α的抢先治疗 [10-11]。若已复发,靶向治疗(IDH inhibit、FLT3 inhibitor、anti-CD33 immunotox)可降低 NPM1 基因突变率 [12]。

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MRD 监测在白血病治疗方面功不可没,如何保证结果的准确度也值得重视。来自河北燕达陆道培医院的王卉教授在会上以 MFC 为例指出行监测前免疫分型和初治免疫表型未明确、临床资料未提供、诊断错误或不明和未考虑抗原飘移最终导致漏诊或降低监测灵敏度是临床普遍存在的问题。「想不到就标不到,标不到就看不到」,王卉教授再次强调了确保 MRD 结果的注意事项:

1. 明确初治的免疫表型,表型和系别并非一成不变,随访过程仍需监测;

2. 提高诊断灵敏度,对于 VIP、病情出现变化、混合白血病、没有特异性标志的病例应增加随访抗体;

3. 由于流式标本会出现不同程度稀释,且不同穿刺部位的标本具有差异,因此为了获得高精准度 MRD,应重于流式标本的「质」而非「量;

4. MRD 结果可能受治疗、早期增生或标本中物质的影响而出现灰区。

骨髓移植在其他血液疾病治疗中的地位

当前治疗重型再障的方式主要有免疫抑制治疗(IST)和 HSCT。国内外指南指出年龄 ≤ 35 岁的 SAA 患者若无活动性感染和出血,首选 HLA 相合同胞供者 HSCT。无关供者 HSCT(MUD-HSCT)可用于所有年龄段经 ATG 联合 CsA 治疗无效和缺乏 HLA 相合同胞供者的儿童 SAA 患者。指南已将 MUD-HSCT 列为儿童 SAA 一线治疗,那么 MUD-HSCT 是否也用作成人 SAA 一线治疗?MUD-HSCT 以外的替代供者移植地位如何?王顺清教授(广州市第一人民医院)对此进行了详细介绍。

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MUD-HSCT 一线治疗成人 SAA 数据匮乏,王顺清教授带领团队对成人再障 URD-HSCT 回顾性分析发现,URD 和 MSD 总生存期、无失败生存率、cGVHD 风险无显著差异,但 URD 组 aGVHD 风险更高。为降低 GVHD 风险,避免单个抗原不合的无关供者(MMUD)。此外,数据显示寻找 URD 的平均时间逐年缩短,这意味着 SAA 患者能更早更及时的接受移植治疗。

与此同时,Haplo-HSCT 治疗 SAA 也取得进展。在儿童患者中,Haplo-HSCT 预后优于 IST[13],无论作为一线治疗与否,累积和无失败生存率无明显差异 [14],但 HLA 匹配度越高发生 aGVHD 的风险越小 [15]。在成人患者中,将 Haplo-HSCT 用作一线治疗,疗效和 GVHD 风险与 MRD 无显著差异 [16]。用作二线治疗时,GVHD 风险明显高于 MSD[17]。

除了 SAA,姜尔烈教授(中国医学科学院血液病医院)也分享了 HSCT 在 MDS 中的治疗地位。中国 MDS 专家共识明确指出 MDS 经危险度分层评估后,在有供者来源的前提下,<65 岁体能良好的高危患者和部分病情控制不佳的中低危患者应优考虑 Allo-HSCT 治疗。 

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HSCT 在治疗白血病以外的恶性血液疾病中具有重要地位,在过去供者来源缺乏限制了 HSCT 的广泛临床应用,如今替代供者移植的蓬勃发展可让更多患者受益,但应注意 GVHD 的防治。

除外这些精彩的演讲,李军民教授(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、黄河教授(浙江大学医学院附属第一医院)主持「重视 MRD 管理,移植时机更精准、复发管理更全面」的讨论环节,陈苏宁教授、王卉教授、刘利教授(空军军医大学第二附属医院唐都医院)、贺鹏程教授(西安交通大学第一附属医院)、罗依教授(浙江大学附属第一医院)、赖永榕教授(广西医科大学第一附属医院)和万鼎铭教授(郑州大学第一附属医院)对 MRD 监测展开了热烈讨论:1. 根据 MRD 监测的时间、频率与方法,以及基于 MRD 判断异基因造血干细胞移植时机的可行性。2. 提升 MRD 检测技术的精准化管理办法。3. 基于 MRD 监测结果对移植后综合管理进行优化的方法;其二,提升检测方法技术与数据解读是否能避免 MRD 监测结果假阳性或假阴性以及减轻其临床影响的办法。

在张曦教授(陆军军医大学新桥医院)和江明教授(新疆医科大学第一附属医院血液科)的主持下,卢岳教授(河北燕达陆道培医院)、唐晓文教授、周芳教授(济南军区总医院血液科)、胡炯教授(上海交通大学医学院附属瑞金医院)和王顺清教授以「把握血液移植最佳时机,优化患者治疗转归」为话题展开了相关热点讨论。其一,初诊遗传学低危的 AML 患者,根据诱导及强化巩固治疗后 MRD 的转阴情况来决定是否要进行异基因移植的条件;其二,无同胞供者的年轻 SAA 患者行替代供者移植的时机,如存在非血缘 10/10 或 9/10 相合供者,建议一线行移植治疗,可考虑一线行单倍体移植;建议非血缘或单倍体作为 IST 失败后的二线挽救性治疗,可考虑一线行脐血治疗。

HSCT 在治疗恶性血液疾患方面取得许多令人鼓舞的进展,不论是移植时机的选择,亦或是监测手段的优化,都为临床注入了新力量,为患者带来更好的预后。会议虽已结束,但众多的专家学者仍在为血液肿瘤领域的发展而努力,让我们一同期待更多的新突破!


参考文献

1.  Yanada M, et al. Haematologica. 2008 Apr;93(4):633-4.

2.  Kurosawa S, et al. Haematologica. 2010 Nov;95(11)_1857-64.

3.  Huang XJ, et al. Blood. 2012 Jun 7;119(23):5584-90.

4.  Sun YQ, et al. BMT. 2015, 50(1).

5.  Huang XJ, et al. CancerLetters438 (2018) 63–75.

6.  Terwijn M, et al. J Clin Oncol,2013;31:3889-3897.

7. 2018 ASH. Oral and Poster Abstracts, Session: 614. Acute Lymphoblastic Leukemia: Therapy, excluding Transplantation: Targeted Therapy in ALL: Immunotherapy and Beyond

8.  Buckley SA, et al. Bone Marrow Transplant. 2013 May;48(5):630-41.

9.  Yan CH, et al. BBMT. 2017 23(8): 1311-19.

10. Lin XJ, et al. Ann Hematol. 2018 Jul 11.

11. Sayqin C, et al. J Hematol Oncol. 2017 10(1): 93.

12. 2018 ASH. Oral and Poster Abstracts, Session: 617. Acute Myeloid Leukemia: Biology, Cytogenetics, and Molecular Markers in Diagnosis and  Prognosis: Integrating Genomics into Risk Stratification and Therapeutic Decisions

13. FFSClinTransplant.2018 Feb;32(2). doi: 10.1111/ctr.13179. Epub2018 Jan 3.

14. Bone Marrow Transplantation(2016),1-7.

15. Chen J ,et al. Br J Haematol.2016 Sep;174(5):799-805.

16. Xu et al Journal of Hematology & Oncology (2017) 10:25.

17. Br J Haematol. 2016 Oct;175(2):265-274.

审批号:SACN.THYM.18.11.13088 有效期至2019年11月


编辑: 顾益

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