出血性疾病是一类由于止血机制异常所致的疾病的统称，因先天性或获得性原因导致血管壁、血小板、凝血及纤维蛋白溶解等机制异常而引起的一组以自发性出血或轻度外伤后过度出血为特征的疾病。出血性疾病在血液病患者中相当常见，约占 1/3[1]，而原发免疫性血小板减少症（ITP）又占出血性疾病的 1/3[2]。ITP 既往称特发性血小板减少性紫癜，是一种不明原因的获得性出血性疾病，以血小板减少、出血为主要特征 [2]，大多是由于免疫反应引起。所以 ITP 引起的出血性疾病不能不引起我们的重视。
因为出血，我们不得不面对 ITP
ITP 是潜伏的血小板杀手，ITP 患者体内血小板因为自身免疫等原因「被杀」增多或「生成」减少，导致血小板数量减少，造成「凝血卫士」缺乏导致患者出血时血液无法凝固，从而出血不止。
Sarpatwari A 等调查 1,767 例 ITP 患者后发现，在完成问卷的 790 例患者中，仅 8% 的成年患者和 7% 的儿童未发生过出血症状 [3]（图 1）。虽然经常有患者认为出血只是小问题，但实际上多项研究结果显示，ITP 成人患者严重出血事件的发生率为 9.6%，颅内出血事件的发生率为 1.4%[4]；出血风险与血小板水平呈负相关，血小板水平越低，出血风险越高 [5]；当血小板计数<20×109/L 时，患者出血程度加重 [5]。
图 1 原发性 ITP 的成人和儿童出现瘀伤 (A) 和出血 (B) 的比例
减少或避免出血是 ITP 治疗目标的重要内容，怎样取得「三连胜」？
国际工作组（International Working Group，IWG）2009 报告指出，ITP 的治疗目标应包括：提升血小板计数至安全水平（例如，防止严重出血的血小板计数）、减少或避免出血症状、改善患者的生活质量 [6]。
既然 ITP 的发病是由于各种因素造成的血小板减少，如何取得 ITP 治疗「三连胜」就是我们临床遇到的主要问题。如果患者自身能提升血小板水平，从而降低出血风险达到提高生活质量，或许可以成为 ITP 治疗的「捷径」。
2011 年美国血液学会指南提出血小板生成素（thrombopoietin，TPO）受体激动剂是降低 ITP 患者出血风险的治疗选择 [7]；而 2016 年中国共识推荐艾曲泊帕等促血小板生成药物为 ITP 二线治疗方案 [1]；2018 年中国指南推荐艾曲泊帕为 ITP 二线治疗方案（证据等级 1a）[8]；2019 年，艾曲泊帕在中国大陆获批用于 12 岁及以上儿童 ITP 的二线治疗，同时，国家卫生健康委发布《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范（2019 年版）》[9]，推荐艾曲泊帕作为儿童 ITP 的二线治疗，进一步提升 TPO 制剂在 ITP 治疗中的地位。
作为在国内获批上市的口服小分子、非肽类 TPO 受体激动剂，艾曲泊帕另辟蹊径，不仅可以快速提升血小板 [10]，而且服用方便，大大提升了用药依从性，为 ITP 患者带来了新的治疗选择。
ITP 患者迎来快速升板新时代
为何艾曲泊帕能另辟蹊径，到达良好的治疗效果？
与一线糖皮质激素治疗以减少血小板清除为主的机制不同，艾曲泊帕与 TPO 受体的跨膜结构域选择性相互作用，与内源 TPO 协同作用 [11]（图 2），创新性地增加血小板的生成，使 ITP 患者的血小板水平快速、显著升高至安全水平。RAISE 研究结果显示，艾曲泊帕组患者接受治疗一周后，中位血小板计数翻倍，即从 16×109/L 升至 36×109/L，起效迅速 [10]。
图 2 TPO 与 TPO 受体结合并启动信号转导机制
此外，艾曲泊帕不与患者体内内源性 TPO 竞争，与肽类 TPO 无交叉耐药，不会诱导 TPO 抗体的产生 [11]，可以实现稳定地升高血小板水平。RAISE 研究证实艾曲泊帕治疗两周后，中位血小板计数升至 50×109/L 以上，并维持至 4.5 年；中位随访时间为 2.37 年的研究中，71% 的患者持续应答超过 25 周，67% 的患者持续应答超过 52 周 [10]。2018 ASH 大会更新了艾曲泊帕的多项多项研究结果，其中 ESTIT 研究证实，经艾曲泊帕治疗后，ITP 患者可获得停药后长期缓解 [12]；中国多中心Ⅲ期临床研究第 2 阶段结果也显示艾曲泊帕治疗中国 ITP 患者具有可持续的长期疗效，且长期应用耐受性良好，为 ITP 临床诊疗提供新思路 [13]。
小结
多项临床研究证实，ITP 患者接受艾曲泊帕治疗后，能够降低临床的出血风险 [11]，减少出血事件的发生 [14]，从而显著地减少 ITP 患者的挽救性治疗 [15]。作为目前在国内上市的口服类 TPO 受体激动剂，艾曲泊帕改变了患者需要定期注射升板药物的治疗模式，让治疗变得便利，有效解决因依从性不佳带来的治疗问题，提高患者生活质量 [14]。
2019 年 8 月 22 日，国家医保局、人社部共同印发的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式发布，将艾曲泊帕纳入了抗出血药乙类范围，为 ITP 患者的治疗带来福音，翻开新的篇章。
延展阅读：
关于血小板症更多专业学术和病例内容，可关注「血小板减少症管理营-ITP 瑞意进取病例大赛」。 期待您加入与我们一起传递医者的智慧～
点击图片关注
「血小板减少症管理营-ITP 瑞意进取病例大赛」
参考文献：
1 王兆钺. 出血性疾病的诊断与治疗 [J]. 血栓与止血学, 2012, 18(1):5-8.
2. 中华医学会血液学分会止血与血栓学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识 (2016 年版)[J]. 中华血液学杂志, 2016, 37(2):89-93.
3. Sarpatwari A, Watson S, Erqou S, et al. Heath-related lifestyle in adults and children with primary immune thrombocytopenia (ITP)[J]. British Journal of Haematology. 2010, 151(2):189-191.
4. Neunert C, Noroozi N, Norman G, et al. Severe bleeding events in adults and children with primary immune thrombocytopenia: a systematic review[J]. Journal of Thrombosis & Haemostasis, 2015, 13(3):457-464.
5. 吕明恩, 刘晓帆, 付荣凤, 等. ITP-BAT 出血评分系统在原发免疫性血小板减少症的临床应用价值 [J]. 中华血液学杂志, 2014, 35(9):812-815.
6. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group[J]. Blood, 2009, 113(11):2386-2393.
7. Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia[J]. Blood, 2011, 117(16):4190-4207.
8. Chinese guidelines for treatment of adult primary immune thrombocytopenia[J]. International Journal of Hematology, 2018.
9. 儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗规范（2019 年版）
10. Cheng G, Saleh M N, Marcher C, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study[J]. Lancet, 2011, 377(9763):393-402.
11. Kuter D J. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists[J]. International Journal of Hematology, 2013, 98(1):10-23.
12. Elisa L, Francesca P, Stefano V, et al. Eltrombopag As Second Line Therapy in Adult Patients with Primary Immune Thrombocytopenia (ITP) in Attempt to Achieve Long-Term Remission. Preliminary Analysis of a Phase II, Multicenter, Prospective Study By Gimema Group (the ESTIT Study) [J]. Blood. 2018; 132:1135.
13. Renchi Y, Xiaofan L, Junmin L, et al. Efficacy and Safety of Eltrombopag in Chinese Patients with Chronic Immune Thrombocytopenia: Stage 2 Results from a Multicenter Phase III Study. Blood. 2018; 132:3760.
14. Wong R, Saleh M N, Khelif A, et al. Safety and efficacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: final results of the EXTEND study[J]. Blood, 2017, 130(23):2527-2536.
15. Yang R, Li J, Jin J, et al. Multicentre, randomised phase III study of the efficacy and safety of eltrombopag in Chinese patients with chronic immune thrombocytopenia[J]. Br J Haematol, 2017, 176(1):101-110.
