人体具有高效的凝血机制来防止血液从损伤的血管内流出，但是在病理状态下，循环系统会通过凝血机制形成血栓，从而导致血栓栓塞性疾病。肝素类抗凝药物是最早应用于临床的抗凝药，开启了抗凝治疗的历史新篇章，改进了血栓性疾病的治疗手段。本期综述主要介绍血栓弹力图检测肝素类抗凝药物疗效，合理管理肝素类药物使用。
肝素是最早应用于临床的抗凝药，其广泛的应用在临床中，主要适应征有急性冠脉综合征、体外循环（CPB）以及体外膜肺氧合（ECMO）；还应用在血栓栓塞的预防和治疗，包括髋骨折、外科手术和妇产科手术围术期抗凝、肢体深静脉血栓、肺梗死、浅表性静脉血栓、脑卒中以及心肌梗死等。肝素的种类各异（表 1），其中普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWHs）则是临床常用的肝素类抗凝药物，前者用于 CPB、血液透析、支架放置等手术中，后者在静脉血栓的预防和治疗中有广泛的使用。
| 普通肝素 | 低分子量肝素 | 达那肝素 | 磺达肝癸钠 | 依达肝素 | |
| 来源 | 生物制品 | 生物制品 | 生物制品 | 人工合成 | 人工合成 |
| 平均相对分子量（Da） | 15,000 | ＜5,000 | 混合物 | 1,700 | 1,500 |
| 给药方式 | 静脉注射 | 皮下注射 | 静脉注射或口服 | 皮下注射 | 皮下注射 |
| 半衰期 | 30 分钟 | 200～300 分钟 | 10～25 小时 | 17 小时 | 80 小时 |
| 抗凝靶点 | 多，FⅩa＝Ⅱa | 少，FⅩa＞Ⅱa | FⅩa | FⅩa | FⅩa |
| 代谢方式 | 肾 | 肾 | 肝、肾 | 肾 | 肾 |
| 解毒剂 | 鱼精蛋白 | 鱼精蛋白 | 鱼精蛋白 | rFⅦa | 鱼精蛋白 |
1. 肝素抗凝效果的监测
普通肝素治疗窗窄，药代学和药效学在不同个体之间存在差异，在肝素的使用和剂量、监测肝素抗凝、抗凝逆转和使用替代抗凝药物方面存在巨大的实践差异，为了更精准、迅速的判断肝素的抗凝效果，减少并发症的发生，选择合适的监测指标至关重要。
目前临床上监测普通肝素的抗凝效果的指标主要是活化的部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT），监测 APTT 在正常对照的 1.5～2.5 倍和激活全血凝固时间（activated coagulation time，ACT），这两者均可床旁检测，操作方便，价格低廉，受到临床医生的青睐。但是影响结果准确性的因素比较多，如血液稀释、肝功能异常、凝血因子缺乏、血小板减少、狼疮抗凝物、抗磷脂综合征等。
由于市场上测定 APTT 的试剂和仪器多种多样，导致测定结果的差异；不同患者应用相同剂量普通肝素，个体间的 APTT 亦存在差异。美国病理学会、美国胸科医师学会反对采用固定的 APTT 值，建议临床医生应根据所用试剂和仪器，通过测定 APTT 值和治疗量肝素水平（相当于 0.3～0.7 U/mL anti-Xa 活性）的相关性来调整 APTT 的治疗范围。
2. 肝素类药物预防及治疗血栓性疾病
目前，临床上对使用肝素的人群基本不监测，仅推荐在特殊人群中进行监测，anti-Xa 活性测定是监测的可靠方法之一。2014 年 ELSO 指南中把 anti-Xa 活性作为普通肝素和低分子量肝素剂量调整的金标准。正常人 anti-Xa 小于 0.1 U/mL，增高提示存在肝素样抗凝物质；普通肝素预防治疗范围 0.1～0.2 Xa U/mL，有效治疗浓度需控制 anti-Xa 在 0.35～0.75 U/mL 之间；低分子肝素多为皮下注射，作为预防血栓，anti-Xa 控制在 0.1～0.3 U/mL 之间；作为治疗深静脉血栓，anti-Xa 控制在 0.5～1.0 U/mL 之间。对于正常人群 LMWH 是无需监测的，而特殊情况下则需要监测，如体重过重或过轻（＜40 或＞100 kg）、肾脏功能损害（creatinine clearance＜30 mL/min）、妊娠（3rd quarter）、长期治疗、新生儿（＜2 months）/儿童、出血者以及抗凝效果不佳者。
由于 anti-Xa 活性检测不易在床旁获得，White 等人研究血栓弹力图在使用 LMWH 患者的凝血评估中的应用。研究中所有患者均采用治疗剂量依诺肝素（1 mg/kg，每日两次）。受试者使用依诺肝素后 4 h 采血，当 anti-Xa 活性分为低反应性（0～0.5）、治疗反应（0.5～1.0）或高反应性（＞1.0）时，反应时间（R）和每公斤剂量的分布与 anti-Xa 活性的相关性不大。采用双样本 t 检验（p＝0.26），高 anti-Xa 组与正常 anti-Xa 组的平均 r 值差异无统计学意义（p＞0.05）。线性回归模型显示每公斤剂量与 anti-Xa 无相关性。然而，证据表明每公斤剂量与 R（p＝0.011）呈正相关，每公斤剂量增加 10%，R 增加 2.7（95% CI 0.6～4.7）。没有证据表明 R 与 anti-Xa 有关联（p＝0.38）。90% 以上患者 TEG -R 时间延长，且与依诺肝素剂量有关。由于依诺肝素的剂量与 anti-Xa 活性的相关性较差，因此可能需要更全面的试验来调整住院病人 LMWH 的剂量。
同样有研究表明依诺肝素治疗的外科患者 CI 与血浆 anti-Xa 活性之间存在显著的相关性。数据显示手术后前期，R 时间与 anti-Xa 水平呈显著正相关（p＜0.05），而 CI 在各时间阶段均有显著的相关性（p＜0.05），为应用 CI 测定 LMWH 活性奠定了重要的基础。同时还表明血栓弹力图在预测大型骨科手术后出血或血栓并发症中的价值值得进一步研究。Van 等人研究表明血栓弹力图可作为指导肝素用药的依据，并且可以区分依诺肝素治疗的患者发展为 DVT 风险，而 anti-Xa 水平没有。
图 1. 血栓弹力图指导预防 VTE 控制肝素剂量的原则
血栓弹力图可用于测定全血凝块形成的动力学，并可检测凝血抑制剂肝素效果，实现床旁肝素效果快速检测，其检测项目肝素酶包被试剂杯检测常用于肝素类药物预防和治疗血栓性疾病的监测以及围手术期判断肝素抵抗情况、监测肝素抗凝和鱼精蛋白中和效果。
Harr 等人对于血栓弹力图指导 VTE 预防的原则如图 1 所示，使用肝素酶对比检测，当 R 高岭土—R 肝素酶杯小于 1 min（RF＜1.0）时，开始达肝素剂量为 5,000 IU，目标治疗的 RF 值在 1.0 到 1.4 分钟之间。RF 值小于 1 分钟时，达肝素增加 2,500 IU，最大剂量为每天皮下 10,000 IU。当 RF 值大于 1.4 分钟时，每日剂量大于 5,000 IU 时，达肝素剂量减少 2,500 IU。
此外，还进行了血栓弹力图血小板图检测，调整抗血小板剂量以确保抗血小板治疗对花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）通路的抑制率不超过 50%。
图 2. 选择性关节置换术患者血栓预防后的凝血变化
Yang 等人使用血栓弹力图监测选择性关节置换术患者血栓预防后的血凝变化，发现全髋关节和全膝关节组在第 1～4 天和第 4～9 天不同高凝状态的分布均有明显变化。术后第 9 天，90 例（37.8%）全髋关节和全膝关节患者中有 34 例（37.8%）出现高凝状态（图 2）。
在这 34 例患者中，有 26 例（76.5%）表现为血小板或混合性高凝。血小板在血液中具有重要作用，血栓弹力图是诊断选择性原发性全膝关节置换术和全髋关节置换术患者高凝性的有效方法。
3. 血栓弹力图在心脏等外科手术中的应用
血栓弹力图还用于手术过程中监测肝素使用的效果，以及术后鱼精蛋白对肝素的中和作用。
● Galeone 等人表明体外循环心脏手术后肝素反弹和肝素逆转不完全是很常见的现象。ACT 对残余肝素活性的检测效果不显著，而通过对带肝素酶和不加肝素酶的血栓弹力图分析则可诊断肝素反弹。
● Willems 等研究指出 CPB 后在鱼精蛋白对肝素的中和作用的监测上，ACT 与血栓弹力图中的凝血时间（CT）值并不通用，两者需要联合使用才能正确判断鱼精蛋白的使用量。
● 同样 Herbst 等人也发现血栓弹力图与 ACT 监测一起能大大简化心脏 ECMO 期间的止血管理，血栓弹力图参数在术后有显著的变化（图 3），更加真实的反应人体内真实血凝情况，快速发现出血的具体原因，并有助于实施相关的血液成分治疗。
● Pekelharing 等人发现部分血栓弹力图指标与常规凝血试验有较好的相关性：血栓弹力图与纤维蛋白原、血小板计数相关，其数据主要来自非出血儿科患者，有助于建立儿童 CPB 术后血栓弹力图的参考值。研究人员还发现，在肝素抵抗患者的凝血功能监测中，使用血栓弹力图发现当其接受高剂量的肝素时，并不会造成大量出血，也不会需要更多的血液制剂。
图 3. 血栓弹力图在心脏 ECMO 期间的止血管理
鱼精蛋白可以快速逆转肝素过量引起的出血，在临床应用非常广泛。但 Misgav 等人发现肝素和鱼精蛋白都会导致 FVIII 含量降低（图 4 和图 5），合理使用血栓弹力图测量方法，使 FVIII、肝素和鱼精蛋白的应用更加准确，制定更精准的用药方案。鱼精蛋白输注后进行肝素酶对比检测，R 时间的延长并不是肝素残留的原因，而是由于 FVIII 活性水平低。注入 1000 IU FVIII 后，血栓弹力图显示恢复正常的 R 和 MA 值。
图 4. 肝素导致 FVIIl 含量降低
图 5. 鱼精蛋白导致 FVIII 含量降低
此外，对于特殊疾病患者，如肾衰竭患者、高龄/低龄患者、抗凝治疗中的孕产妇和肝素抵抗患者等都需要更多的床旁凝血监测。血栓弹力图肝素酶对比检测还可帮助临床医生评估产妇剖宫产时麻醉方式。Panni 等人报道的一例案例中，血栓弹力图添加了肝素酶的检测中 R 时间恢复正常（图 6），表明这位患者具有持续的肝素（依诺肝素）活性，根据血栓弹力图的结果，决定不对该病人进行硬膜外镇痛。并且还讨论了，如果病人需要意外的剖腹产，可以重新评估当时局部麻醉技术的使用，降低引起血肿的风险。
图 6. 肝素酶杯对比检测
血栓弹力图还可用来观察患者心脏手术体外循环中出凝血情况，对预防术后出血有重要意义。术中也可用血栓弹力图来鉴别凝血紊乱状态，指导成分输血，既减少了患者的医疗费用，又减少了传染性疾病的发生。2011 年 Wikkelsoe 等对近 10 年的相关文献进行了汇总，选取其中 9 个已经完成或正在进行的随机临床试验进行 Meta 分析，其中 8 个试验涉及心脏手术，1 个试验涉及肝脏移植手术，共计 776 例患者纳入研究。分析结果表明，使用血栓弹力图指标指导临床输血可以显著减少患者术中、术后总出血量。
除了在预防出血上有独特的优越性外，血栓弹力图提供的数据也可以帮助临床医生早期诊断成人凝血异常，帮助大家依据正确的诊断指导输血，与传统的「临床医生指导」组相比，明显减少血液制品的使用。其具体表现为降低标准冠状动脉旁路移植术中非红细胞同种异体血液制品的输入量，或是患者有更低的新鲜冰冻血浆和血小板使用，与此同时降低输血相关的并发症，降低冠状动脉旁路移植术的费用。
Spiess B 等人回顾性分析了血栓弹力图监测下 1079 名心脏手术的患者围术期血液管理中的有效率，结果表明术前以及整个围术期血制品需求量减少，同时降低了 25% 的输血，原因不明出血事件的再探查率也从 5.7% 降至 1.5%，说明在血栓弹力图指导下的液体治疗可以减少患者的出血风险和医疗费用。另外，在一项前瞻性研究中发现在常规输血策略与血栓弹力图监测下输血的比较中发现，两组术中输血没有差异，但术后总输血量在血栓弹力图指导下有所减少，75% 的患者新鲜冰冻血浆输入减少，超过 50% 患者血小板输入减少，并且患者中术后 6、12、24 小时胸导管引流量并没有差异。
血栓弹力图参数不仅在围术期监测肝素使用和鱼精蛋白中和肝素的效果，而且指导术中成分输血，纠正凝血异常，减少血制品的使用，降低血制品使用费用，更具个性化治疗，帮助实现精准医疗。
4. 肝素使用和血栓弹力图检测的局限性
肝素的主要缺点在于低剂量时生物利用度低，药效存在个体间差异，半衰期与剂量相关。在药代动力学方面，肝素与血浆蛋白、血小板释放的血小板 4 因子（PF4）及内皮细胞结合，导致肝素抗凝效应的个体间差异很大，甚至出现肝素抵抗；生理学局限性则表现在肝素-AT 复合物不能灭活凝血酶原酶复合物中的 Xa 因子，以及与纤维蛋白或内皮细胞表面结合的 IIa 因子。目前许多文献都集中于血栓弹力图调整低分子肝素剂量预防和治疗血栓性疾病，以及连续监测中血栓弹力图的使用规范和相应肝素剂量调整策略。
血栓弹力图在围术期的抗凝监测也发挥了至关重要的作用，特别是应用普通肝素的心脏、血管或矫形手术术后，检测肝素残留，筛查术后出血原因。然而研究样本数量尚不足以形成系统规范性的指南和专家共识，而且部分研究还发现血栓弹力图肝素酶杯检测到的纤溶亢进实际上是一种伪影（图 7），造成其结果的检测原因尚不清楚。因此使用血栓弹力图检测肝素抗凝不能仅依赖文献中提供的方法和剂量，更多的还是需要临床和检验科室的医生基于患者临床症状和检验结果等多种因素的综合判断进行后续的治疗处理，以确保安全、高效的患者护理方法。
图 7. 血栓弹力图肝素酶杯检测的纤溶亢进伪影
5. 血栓弹力图组成
图 8. 阳普医疗血栓弹力图系统组成
✔ 配套试剂盒有 6 种，分别是活化凝血检测试剂盒、凝血激活检测试剂盒、肝素酶包被试剂杯、血小板图试剂（包括 AA、ADP、AA&ADP 三种），分别对应不同检测项目；
✔ 检测杯 2 种，分别是普通检测杯（白色）与肝素酶包被检测杯（蓝色）。
产品特点：
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