用药问答:儿童肌酶升高时如何分析?

2018-09-26 17:01 来源:丁香园 作者:李培敬
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肌酸激酶(creatine kinase,CK)现已成为血生化或心肌酶常规检测项目之一,如果留心观察,超过正常值范围的 CK 升高并不罕见。

今日问答:

  • CK 的来源及分布是什么?

  • CK 的生理作用

  • CK 升高的病因有哪些?

参考答案:

CK 的来源及分布

CK 是一个约 82 kDa 的酶,位于能量需求高的组织细胞胞浆及线粒体中。在细胞质中目前发现 2 种分子量约 42 kDa 的多肽亚基:M(肌肉型)和 B(脑型),组成三种组织特异性同工酶:CK-MB、CK-MM 和 CK-BB。

骨骼肌中 CK-MM 约占 98%,CK-MB 仅占 2%,心肌中 CK-MM 占 70%~80%,CK-MB 占 20%~30%,脑组织主要含 CK-BB。线粒体中也发现了 2 种特异性 CK(Mt-CK),分为:非肌型,它几乎无所不在,主要分布于脑、平滑肌、精子中,肌型主要表达于心肌和骨骼肌。正常情况下血清中的 94%~96% 为 CK-MM,CK-MB<5%,CK-BB 几乎测不到。

CK 的生理作用

CK 能将肌酸和 ATP 转化为磷酸肌酸和 ADP,为线粒体呼吸和细胞能量周转提供支持,与细胞浆内糖酵解及线粒体内氧化磷酸化相辅相成。

如何诊断 CK 升高

生理状态下血清 CK 水平可因年龄、性别、种族及运动状态不同而异,新生儿、男性、黑种人及运动后 CK 可轻度升高。将运动校正后不同种族正常人群 CK 水平的第 97.5 百分位为正常值上限,大于正常值上限的 1.5 倍诊断 CK 升高。

病因分析

理论上,凡是引起肌细胞膜通透性改变和(或)细胞损伤的因素均可导致 CK 漏出细胞外增多,引起血清 CK 升高。诊断 CK 升高后首先根据 CK-MB 与 CK 比值判断 CK 的组织来源,CK-MB/CK 应小于 5%,若大于 6% 考虑心肌来源,当存在巨 CK 时,减少了血清正常分子量的 CK,故 CK-MB/CK 将明显升高,当大于 25% 时应注意自身免疫性疾病及肿瘤的可能。

引起骨骼肌来源 CK 升高的疾病可分为继发性因素及原发性骨骼肌疾病,继发性因素包括物理、化学、生物因素,全身性或其他系统疾病;原发性骨骼肌疾病分为肌炎及肌病,前者见于感染及自身免疫性疾病,后者见于先天遗传性疾病及代谢病。

1. 物理化学及生物因素

过度运动如持续进行尚未适应的运动,尤其是离心性运动被认为是引起 CK 升高的原因之一。该机制尚未完全明确,目前考虑与直接机械损伤及该过程中的能量代谢紊乱(ATP 相对不足、钠钾泵障碍、钙离子内流等引起瀑布式细胞损伤,膜通透性增加)有关。

CK 升高通常发生于运动后数小时内,轻者可表现为无症状 CK 升高,一般<5000U/L,重者可出现横纹肌溶解,表现为肌痛、乏力,肌红蛋白尿、高钾血症、急性肾衰,CK 升高可达 3×106,常发生于青壮年男性,但 CK 升高水平与病情严重程度并无明确相关性。也有文献报道个别患者即使轻微运动后即可出现 CK 异常升高,考虑与其存在「易感基因」相关。 

此外,创伤(如挤压伤)、烧伤、手术、肌肉注射、肌电图检查等可直接引起肌肉损伤而引起 CK 升高。 

化学因素中如药物:可见于他汀类、抗精神药物如氯氮平,伏立康唑等;中毒如乙醇、吗啡、苯酚、有机磷、一氧化碳中毒等均可导致肌肉损伤继而出现血清 CK 升高 。

生物因素如摄食鱼虾可引起横纹肌溶解症,临床表现为摄食鱼 24 小时内横纹肌溶解突然发作,伴随肌肉触痛、僵硬、酱油尿等。此病最早于 1924 年在波罗的海德国附近地区被首次发现,由于当时哈夫病患者是来源于潟湖(haff/lagoon,指与海相隔的浅海水或微咸水的环礁湖)周围的居民,故称哈夫病(Haff disease),本病各年龄段皆可发病,男女发病率无差异, 多发于夏季和秋季,由食用多种鱼引起,包括小龙虾,症状相似,病因不清,目前怀疑与一种尚未确定的毒素有关。

2. 全身性及其他系统疾病

全身性疾病改变肌肉组织内环境使膜通透性增加或细胞损伤而引起 CK 升高,如缺血、缺氧以及休克;电解质紊乱如低钠、低钾、低磷;内分泌疾病如甲亢、甲减及甲旁亢均可引起 CK 升高。

一般内分泌疾病引起的 CK 升高多程度不重,无肌肥大、萎缩体征,伴有内分泌相应疾病表现,但个别患儿可出现横纹肌溶解,北京儿童医院报导了一例儿童 1 型糖尿病高渗状态及酮症酸中毒伴发横纹肌溶解综合征,经过纠酮、水化碱化等治疗后肌酶及肾功完全恢复,推测内分泌疾病引起的电解质及能量代谢紊乱影响了肌细胞膜的稳定性。

神经对肌肉具有营养、支配及调控作用,中枢、周围及神经肌肉接头疾病可引起所支配骨骼肌发生萎缩或损伤,文献已报道惊厥持续状态、脊髓灰质炎、婴儿型脊髓性肌萎缩症、吉兰-巴雷综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、重型肌无力等神经系统疾病可伴有血清 CK 轻度升高,肌电图检查易于与原发肌肉疾病相鉴别。此外,心、肾疾病、恶性肿瘤也可引起 CK 升高。

3. 感染

感染是引起肌肉疾病的常见原因。感染引起 CK 升高的机制目前存在直接损伤和自身免疫损伤两种学说。随着病原学检测技术的发展,国内外文献相继报导了病毒(流感病毒 A、B、C,肠道病毒,登革热病毒,HIV、EB 病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒)、细菌(军团菌,β-溶血性链球菌)、结核分枝杆菌、肺炎支原体、寄生虫(旋毛虫、猪肉囊虫、弓形虫、阿米巴滋养体)感染导致 CK 升高的病例。

临床以病毒感染引起的儿童良性肌炎最为常见,该病多发于 2~6 岁学龄前儿童,有感染史,与成人相比,肌痛更为显著,主要为小腿肌肉疼痛(可在睡眠中突然出现),可出现跛行、行走困难,而无力表现可不明显。

CK 可明显升高,但出现肌红蛋白尿、急性肾衰在儿童患者较为少见,良性病程,无后遗症。少数也可表现为慢性复发性病程,日本学者曾报道 3 例表现为对称性近端肌无力和肌萎缩,其中 2 例伴有舌炎及眶周肌炎的患儿,临床对激素治疗无反应,后经肌肉活检 EBERs 阳性,证实为慢性活动性 EB 病毒感染,因此在临床中遇到类似病例时应注意考虑 EB 病毒感染可能。

4. 自身免疫病

可以只有骨骼肌受累,也可伴有其他多系统受累。炎症浸润为该类疾病的病理特点,可见间质、血管周围炎细胞(淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞)浸润及血管炎表现。自身免疫病中主要引起儿童 CK 升高的疾病有幼年皮肌炎、多发性肌炎、重叠综合征、混合结缔组织病。

学龄及青春期女童多发,常隐匿起病,表现为对称性近端肌无力,伴或不伴有特征性皮肤及多系统受累表现、自身抗体可阳性,CK 升高水平与疾病活动相关,常大于正常值上限的 10 倍水平,甚至达 50 倍水平,疾病后期 CK 也可不升高。

5. 先天、遗传及代谢性肌病

遗传或基因突变引起肌肉蛋白、细胞膜、离子通道等功能障碍而发病,儿童应注意该类疾病。

先天性肌病如离子通道病较为罕见,由 Na+、Cl-、 Ca2+、K+离子通道功能失调引起,部分疾病可伴有轻中度血清 CK 升高如先天性肌强直,由氯离子通道异常致病,可于生后起病,表现为肌强直、自主运动困难、由于肌肉反复强直收缩,久之出现肌肥大,呈「大力士」外观。

另一种罕见的离子通道病恶性高热,在平时无临床症状,但在遇到吸入性麻醉药及去极化肌松剂时肌细胞内 Ca2+过度增加,致肌肉代谢和产热增加,出现肌肉僵硬、高热、代谢性酸中毒、高血钾和低氧血症,少数可诱发横纹肌溶解。

进行性肌营养不良是儿童常见的遗传性肌病,以杜氏型(Duchenne muscular dystrophy,DMD)最为常见,X-连锁隐性遗传,由抗肌萎缩蛋白基因异常致病,表现为自幼发病的渐进性对称性四肢肌无力、腓肠肌假性肥大、腱反射减弱,早期即可出现血清 CK10~15 倍升高,肌电图表现为典型肌源性损害,肌肉活检免疫组化染色 dystrophin 缺失,基因检测进一步发现致病基因。

代谢性肌病是由于物质代谢通路中的酶或底物缺乏导致能量代谢障碍、中间代谢产物蓄积导致的一组肌肉病,共同表现为运动不耐受、肌无力,可伴有心肌、脑组织等多系统受累,CK 多轻-中度升高,可因运动、感染、饥饿而加重,解除诱因后症状可缓解。常见于线粒体肌病、肉碱缺乏等脂质代谢障碍性疾病以及糖原累积病。

诊断要点

CK 升高的病因诊断对儿科医生是一项有挑战性的工作,但也有规律可循。可总结为「一算、二问、三查」。

「一算」:根据 CK-MB/CK 比值确定升高的 CK 是否为骨骼肌源性;

「二问」:询问是否存在发热、肌肉疼痛、肌无力、酱油色尿等症状及家族史,有无过度运动、外伤、药物、中毒等继发性原因;

「三查」:包括查体及辅助检查。

查体确定有无肌萎缩、强直及肥大,腱反射如何,有无特征性皮疹及其他系统阳性体征。

辅助检查如血常规、CRP、肝肾功、电解质、血沉、呼吸道病原学、EB 病毒抗体及 DNA、TORCH-IgM、甲状腺功能、血乳酸、心电图、超声心动图、胸片,必要时完善补体、自身抗体、血、尿肌红蛋白、血尿代谢筛查、DMD 基因等。

对于诊断仍不明朗的患儿可根据指征进一步行肌电图或肌肉活检协诊。发病年龄越小,CK 升高程度越高,肌活检阳性率越大。根据常规组织学和酶组织化学、免疫组织化学染色结果进行酶学、线粒体 DNA 分析及其他基因分析进一步检测。

肌电图指征:持续性 CK 升高、间隔 1 月复查 CK 仍轻度升高(1.5~3 倍正常值上限)推荐行肌电图检查。

肌肉活检指征:持续性激酶升高、间隔 1 月复查 CK>3 倍正常值上限、肌电图检查提示肌源性损害。

附:儿童骨骼肌源性肌酶升高病因分析图

本文作者:青岛市妇女儿童医院 李培敬

参考文献

[1] 毛冰, 熊晖, 焦辉, 等. 肌酶分析在儿童肌病性高肌酸激酶血症鉴别诊断中的意义 [J]. 北  京大学学报: 医学版, 2014, 46(1):130-137.

[2] 李建萍. 轻微症状/无症状高肌酸激酶血症诊断方法指南解读及最新进展 [J]. 神经病学与神经康复学杂志, 2016, 12(2).

[3]Silvestri N J, Wolfe G I. Asymptomatic/pauci-symptomatic creatine kinase elevations (hyperckemia)[J]. Muscle & Nerve, 2013, 47(6):805–815.

[4] 褚福堂. 实用儿科学第 8 版,764-766.

[5] V. Saks,「The phosphocreatine-creatine kinase system helps to shape muscle cells and keep them healthy and alive,」Journal of Physiology, vol. 586, no. 12, pp. 2817–2818, 2008.

[6] NARDIN R A, ZARRIN A R, HOROWITZ G L, et al .Effect of newly proposed CK reference limits on neuromuscular disorders[J]. M Muscle Nerve , 2009, 39(4): 494-497.

[7]. Kyriakides T, Angelini C, Schaefer J, Sacconi S, Siciliano G, Vilchez JJ, et al. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. Eur J Neurol 2010;17:767–773.

[8] Baird M F, Graham S M, Baker J S, et al. Creatine-kinase- and exercise-related muscle damage implications for muscle performance and recovery.[J]. Journal of Nutrition & Metabolism, 2012, 2012(4).

[9] 孟庆义. 轻微运动后肌酸激酶异常升高: 肌酸激酶易激综合征 [C]// 宝安急危重症高峰论坛、国家级继续项目「心肺复苏与急危重症学习班」. 2015.

[10] 蒋欣, 刘利君, 李卉. 地震儿童截肢伤员血清酶学检查指标初步分析 [J]. 中华危重病急救医学, 2014, 26(4):249-252.

[11] 马宇杰. 一氧化碳中毒致非创伤性横纹肌溶解症合并急性肾功能衰竭的临床分析 [J]. 中华医药杂志, 2004.

[12] 孟庆义. 吃海鲜后出现横纹肌溶解: 哈夫病 [C]// 宝安急危重症高峰论坛、国家级继续项目「心肺复苏与急危重症学习班」. 2015.

[13]Kitzenberg D, Colgan S P, Glover L E. Creatine kinase in ischemic and inflammatory disorders[J]. Clinical & Translational Medicine, 2016, 5(1).

[14] 张红星, 孙锡惠, 柴宁莉. 重度低钾血症致血清肌酶明显升高 2 例 [J]. 世界感染杂志, 2007(2):170-171.

[15]Beyer IW, Karmali R, Demeester-Mirkine N, Cogan E, Fuss MJ. Serum creatine kinase levels in overt and subclinical hypothyroidism.Thyroid 1998;8:1028–1031.

[16]Scott KR, Simmons Z, Boyer PJ. Hypothyroid myopathy with strikingly elevated serum creatine kinase level. Muscle Nerve2002;26:141–144.

[17] 王毅, 曹冰燕, 巩纯秀. 儿童 1 型糖尿病并发高渗状态及酮症酸中毒和横纹肌溶解症 1 例分析 [J]. 中国实用儿科杂志, 2015(10):770-774.

[18]Parasca, I, L. Damian, and A. Albu. "Infectious muscle disease. "Romanian journal of internal medicine = Revue roumaine de médecine interne 44.2(2006):131-41.

[19]Maisch B, Schönian U, Crombach M, et al. Cytomegalovirus associated inflammatory heart muscle disease.[J]. Scandinavian Journal of Infectious Diseases Supplementum, 1993, 88(6):135-48.

[20]Lamabadusuriya S P, Witharana N, Preethimala L D. Viral myositis caused by Epstein-Barr virus (EB virus) in children.[J]. Ceylon Medical Journal, 2002, 47(1).

[21]Salgado D M, Eltit J M, Mansfield K, et al. Heart and Skeletal Muscle Are Targets of Dengue Virus

[22]Uchiyama T, Arai K, Yamamototabata T, et al. Generalized myositis mimickingpolymyositis associated with chronicactive Epstein-Barr virus infection[J]. Journal of Neurology, 2005, 252(5):519-25.

[23]Leverenz D, Zaha O, Crofford L J, et al. Causes of creatine kinase levels greater than 1000 IU/L in patients referred to rheumatology[J]. Clinical Rheumatology, 2016:1-7.

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编辑: 黄建琴

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