孙竞教授:大话乙型血友病的「前世今生」

2017-08-10 08:00 来源:丁香园 作者:
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血友病,这个大家口中的「皇室病」,究竟因何得名?漫长的历史岁月中,乙型血友病的治疗又经历了怎样的坎坷变迁?21 世纪,人类能否战胜乙型血友病?

带着这些疑问,丁香园有幸邀请到了南方医科大学南方医院血液科的孙竞教授,请他就这些问题为大家答疑解惑。

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1. 丁香园:孙教授您好,血友病由来已久,我们也知道它有另一个称呼「皇室病」,而乙型血友病又叫「Christmas Disease」,能否请您介绍一下这两个称呼的由来?

孙教授:血友病是血液科中历史悠久的出血性疾病,早在公元一百年前的犹太教著作中便有类似的记录。犹太教奉行「割礼」,相关的规定是:如果此前家族中的男性做包皮切除出血死亡,那么之后家族中的男性可不行包皮切除,进一步延伸至即使是同母异父的兄弟也不需参与割礼。

公元 1100 年左右,阿拉伯及埃及的文字记录中也有相关体现,而真正把血友病命名为「hemophilia」是在 1828 年,由一位德国医生及其学生撰写,指「需要血的疾病」。

那么血友病为何又称为「皇室病」?这与维多利亚女王有关。维多利亚女王所在的是英国鼎盛的时期,又称「日不落」帝国,有许多国家与英国皇室联姻。然而不幸的是她是乙型血友病基因的携带者,在 9 个子女中,有 1 名男孩是血友病患者,2 个女孩是携带者,并在欧洲皇室中广为流传。典型的除了英国皇室之外,还包括德国皇室、西班牙皇室、俄国皇室。最为典型的是俄国皇室,末代沙皇尼古拉二世,其子便是血友病患者。作为唯一的继承人,有可能在治疗此病的过程中由某些大臣控制皇室导致皇室的没落。有观点认为十月革命的胜利可能与其患血友病有些许联系。

因此,血友病就像幽灵一样笼罩整个皇室,被称为「皇室病」。而实际上,这个疾病在所有人中都可能发生,并不仅是皇室,只是在彼时,该遗传病被皇族详细地记录了下来,而更具「皇室色彩」。

血友病分为甲型和乙型,为何乙型又称为「Christmas Disease」?在 1930s,美国和英国医生发现,血浆中存在「抗血友病蛋白」,可用来治疗血友病,后经证实正是凝血因子 VIII;然而到了 1952 年,纽约的医生从一位患者身上又发现了一种新的蛋白,虽不同于前者,但也可以治疗血友病,由于该患者的名字叫「Christmas」,因此便命名为「Christmas Disease」,而这一种蛋白也即凝血因子 IX。

在 1952 年之后,随着现代医学的发展,血友病的面纱才逐渐被揭开。

2. 丁香园:纵观历史,乙型血友病的治疗经历了怎样的变迁呢?

孙教授:乙型血友病治疗的探索非常曲折。在明确其缺乏的是 IX 因子之前,并无有效的治疗方法。在明确之后,最早采用的是输全血,在发现血浆之后改用输新鲜血浆。

由于输血浆和输全血时其中的 IX 含量非常少,达不到患者需要量,只有浓缩的 IX 因子才能实现真正目的的治疗。而此后相当长的时间,凝血因子 IX 才被发现位于凝血酶原复合物中。

1960s~1970s,凝血酶原复合物被发现可以浓缩,因而成就了第一个人工制成的凝血酶原复合物浓缩物,实现了 IX 因子的浓缩,这在乙型血友病治疗史上是一个革命性的进步。

由于凝血酶原复合物是凝血因子 II、VII、IX、X 的复合,不是单纯的凝血因子 IX,随后就出现了血浆来源的提纯的凝血因子 IX,可谓更大的进步。

血浆来源的纯凝血因子 IX 在使用相当长的时间后,到了 1980s,一些通过血液传播的疾患如肝炎、艾滋病导致约 50% 血友病患者感染,带来了巨大的灾难。此时才发现关于凝血因子 IX 需要更大的改进,要么去除病毒,要么使用非血源性的。

在去除病毒方面,采用的是加热法,成为了纯凝血因子 IX 的第二代,然而此法只能去除已知的病毒,不能去除未知的病毒。真正要终结病毒的传播,需要基因重组技术来源的凝血因子 IX。在 1990s 第一个基因重组的凝血因子 IX 问世,后相继出现了长效凝血因子 IX、基因治疗等。

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图:南方医科大学南方医院血液科 孙竞教授

3. 丁香园:您刚才提到了重组 IX 因子的治疗,这是一个相对较新的概念,请问这项技术是怎样产生的?为了解决怎样的问题?

孙教授:重组凝血因子 IX 的问世正是为了解决血浆来源凝血因子 IX 的病毒传染问题,如肝炎、艾滋病等。这对血友病患者来说至关重要,然而如前所述,在血源性凝血因子 IX 中,不仅未知的病毒无法去除,已知的朊病毒亦无法去除,增加了克雅氏病的传播风险。

因此,不从血浆中提取凝血因子,而从基因重组技术来创造蛋白质,就避免了血源性传播的问题,这是最好的办法,也正是生物工程技术的革命。

4. 丁香园:乙型血友病本质上是遗传基因的缺陷所致,那么目前我们有无可能实现基因层面的治疗呢?

孙教授: 凭借现代技术,基因治疗是非常有可能的,而在过去至少二十年前,这可谓是「妄想」。

乙型血友病是典型的单基因疾病,靶点单一,是最适合基因治疗,并且乙型血友病的突变基因片段较小,容易通过病毒载体实现基因编辑,如今由于基因编辑、基因克隆、目标基因病毒转染技术的成熟,该疾病在动物中已非常成功,近几年在人体中的临床研究也获得了成功的效果。

基因治疗从 2013 年到 2017 年的 ISTH(国际血栓与止血学会)会议上都被作为革命性的成功报道,有研究显示基因治疗的患者 5 年随访效果良好。为此,基因治疗药物已获得美国 FDA 绿色通道,正在审批中,在不久的将来可能上市。

5. 丁香园: 您对于乙型血友病未来的诊疗还有哪些期待和展望?

孙教授: 乙型血友病的替代治疗经历了全血、血浆、凝血酶原复合物、浓缩凝血因子 IX、重组凝血因子 IX 的变迁,也从按需治疗演变出预防治疗,使血友病患者从出血后治疗飞跃至不出血,再从无出血飞跃至无残疾。   

然而既往的凝血因子替代治疗的成本较高,并且对于幼儿来说,凝血因子 IX 难以通过静脉推注。为实现第三次飞跃,使乙型血友病患者从无残疾到完全正常,唯有采用基因治疗。

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编辑: 李淳

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