血友病，这个大家口中的「皇室病」，究竟因何得名？漫长的历史岁月中，乙型血友病的治疗又经历了怎样的坎坷变迁？21 世纪，人类能否战胜乙型血友病？
带着这些疑问，丁香园有幸邀请到了南方医科大学南方医院血液科的孙竞教授，请他就这些问题为大家答疑解惑。
1. 丁香园：孙教授您好，血友病由来已久，我们也知道它有另一个称呼「皇室病」，而乙型血友病又叫「Christmas Disease」，能否请您介绍一下这两个称呼的由来？
孙教授：血友病是血液科中历史悠久的出血性疾病，早在公元一百年前的犹太教著作中便有类似的记录。犹太教奉行「割礼」，相关的规定是：如果此前家族中的男性做包皮切除出血死亡，那么之后家族中的男性可不行包皮切除，进一步延伸至即使是同母异父的兄弟也不需参与割礼。
公元 1100 年左右，阿拉伯及埃及的文字记录中也有相关体现，而真正把血友病命名为「hemophilia」是在 1828 年，由一位德国医生及其学生撰写，指「需要血的疾病」。
那么血友病为何又称为「皇室病」？这与维多利亚女王有关。维多利亚女王所在的是英国鼎盛的时期，又称「日不落」帝国，有许多国家与英国皇室联姻。然而不幸的是她是乙型血友病基因的携带者，在 9 个子女中，有 1 名男孩是血友病患者，2 个女孩是携带者，并在欧洲皇室中广为流传。典型的除了英国皇室之外，还包括德国皇室、西班牙皇室、俄国皇室。最为典型的是俄国皇室，末代沙皇尼古拉二世，其子便是血友病患者。作为唯一的继承人，有可能在治疗此病的过程中由某些大臣控制皇室导致皇室的没落。有观点认为十月革命的胜利可能与其患血友病有些许联系。
因此，血友病就像幽灵一样笼罩整个皇室，被称为「皇室病」。而实际上，这个疾病在所有人中都可能发生，并不仅是皇室，只是在彼时，该遗传病被皇族详细地记录了下来，而更具「皇室色彩」。
血友病分为甲型和乙型，为何乙型又称为「Christmas Disease」？在 1930s，美国和英国医生发现，血浆中存在「抗血友病蛋白」，可用来治疗血友病，后经证实正是凝血因子 VIII；然而到了 1952 年，纽约的医生从一位患者身上又发现了一种新的蛋白，虽不同于前者，但也可以治疗血友病，由于该患者的名字叫「Christmas」，因此便命名为「Christmas Disease」，而这一种蛋白也即凝血因子 IX。
在 1952 年之后，随着现代医学的发展，血友病的面纱才逐渐被揭开。
2. 丁香园：纵观历史，乙型血友病的治疗经历了怎样的变迁呢？
孙教授：乙型血友病治疗的探索非常曲折。在明确其缺乏的是 IX 因子之前，并无有效的治疗方法。在明确之后，最早采用的是输全血，在发现血浆之后改用输新鲜血浆。
由于输血浆和输全血时其中的 IX 含量非常少，达不到患者需要量，只有浓缩的 IX 因子才能实现真正目的的治疗。而此后相当长的时间，凝血因子 IX 才被发现位于凝血酶原复合物中。
1960s～1970s，凝血酶原复合物被发现可以浓缩，因而成就了第一个人工制成的凝血酶原复合物浓缩物，实现了 IX 因子的浓缩，这在乙型血友病治疗史上是一个革命性的进步。
由于凝血酶原复合物是凝血因子 II、VII、IX、X 的复合，不是单纯的凝血因子 IX，随后就出现了血浆来源的提纯的凝血因子 IX，可谓更大的进步。
血浆来源的纯凝血因子 IX 在使用相当长的时间后，到了 1980s，一些通过血液传播的疾患如肝炎、艾滋病导致约 50% 血友病患者感染，带来了巨大的灾难。此时才发现关于凝血因子 IX 需要更大的改进，要么去除病毒，要么使用非血源性的。
在去除病毒方面，采用的是加热法，成为了纯凝血因子 IX 的第二代，然而此法只能去除已知的病毒，不能去除未知的病毒。真正要终结病毒的传播，需要基因重组技术来源的凝血因子 IX。在 1990s 第一个基因重组的凝血因子 IX 问世，后相继出现了长效凝血因子 IX、基因治疗等。
图：南方医科大学南方医院血液科 孙竞教授
3. 丁香园：您刚才提到了重组 IX 因子的治疗，这是一个相对较新的概念，请问这项技术是怎样产生的？为了解决怎样的问题？
孙教授：重组凝血因子 IX 的问世正是为了解决血浆来源凝血因子 IX 的病毒传染问题，如肝炎、艾滋病等。这对血友病患者来说至关重要，然而如前所述，在血源性凝血因子 IX 中，不仅未知的病毒无法去除，已知的朊病毒亦无法去除，增加了克雅氏病的传播风险。
因此，不从血浆中提取凝血因子，而从基因重组技术来创造蛋白质，就避免了血源性传播的问题，这是最好的办法，也正是生物工程技术的革命。
4. 丁香园：乙型血友病本质上是遗传基因的缺陷所致，那么目前我们有无可能实现基因层面的治疗呢？
孙教授: 凭借现代技术，基因治疗是非常有可能的，而在过去至少二十年前，这可谓是「妄想」。
乙型血友病是典型的单基因疾病，靶点单一，是最适合基因治疗，并且乙型血友病的突变基因片段较小，容易通过病毒载体实现基因编辑，如今由于基因编辑、基因克隆、目标基因病毒转染技术的成熟，该疾病在动物中已非常成功，近几年在人体中的临床研究也获得了成功的效果。
基因治疗从 2013 年到 2017 年的 ISTH（国际血栓与止血学会）会议上都被作为革命性的成功报道，有研究显示基因治疗的患者 5 年随访效果良好。为此，基因治疗药物已获得美国 FDA 绿色通道，正在审批中，在不久的将来可能上市。
5. 丁香园: 您对于乙型血友病未来的诊疗还有哪些期待和展望？
孙教授: 乙型血友病的替代治疗经历了全血、血浆、凝血酶原复合物、浓缩凝血因子 IX、重组凝血因子 IX 的变迁，也从按需治疗演变出预防治疗，使血友病患者从出血后治疗飞跃至不出血，再从无出血飞跃至无残疾。
然而既往的凝血因子替代治疗的成本较高，并且对于幼儿来说，凝血因子 IX 难以通过静脉推注。为实现第三次飞跃，使乙型血友病患者从无残疾到完全正常，唯有采用基因治疗。
PP-BEN-CHN-0030 Expiration Date: 2018-07-28
