The Lancet 综述:非霍奇金淋巴瘤各亚型管理

2017-02-26 08:55 来源:丁香园 作者:jiangjifeng
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在 「The Lancet 综述:非霍奇金淋巴瘤近五年研究进展」一文中已对非霍奇淋巴瘤(NHL)危险因素、遗传学异常、诊断和分期等方面进行了介绍,关于 NHL 个亚型管理的进展将在下文逐一讲解,一起来学习一下吧。

前 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤

淋巴母细胞淋巴瘤可为 前 B 细胞或前 T 细胞来源,可表现为实体瘤。

前 T 淋巴母细胞白血病常见的临床表现为年轻男性中出现纵膈肿块,前 B 细胞淋巴瘤常累积淋巴结、皮肤和骨。此两种肿瘤均进展迅速且易于侵犯中枢神经系统(CNS)。

使用的治疗方案通常与急性淋巴细胞白血病方案一致。年轻和能够耐受高强度方案的患者可使用儿童方案,从而取得最佳疗效。

成熟 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤

1. 弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL):最常见的 NHL

(1)CHOP-R、ACVBP-R、EPOCH-R 方案

过去二十年中,管理 DLBCL 的最大突破就是在前瞻性随机临床试验和观察性研究中均发现利妥昔单抗联合含蒽环类药物的化疗方案能够显著提高患者结局。包含环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松和利妥昔单抗(即 CHOP-R 方案),每 3 周 1 次的化疗方案已成为 DLBCL 的标准方案。

一些研究还提示强度更高的方案可能会提高能够耐受这些方案年轻患者的结局。

例如,法国成人淋巴瘤研究组报道了多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、博来霉素、泼尼松和利妥昔单抗(ACVBP-R)方案在年轻患者中优于 CHOP-R 方案(3 年无进展生存期分别为 87% 和 73%)。

与该结果相似,美国一项 2 期临床试验显示包含依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星的(EPOCH-R)方案较 CHOP-R 方案疗效更佳,大样本组间研究数据的结果也即将获得。一项研究显示 EPOCH 方案不联合放疗,患者无事件生存率达 93%。

(2)局限期 DLBCL:化疗±放疗

局限期 DLBCL 有时可通过单独放疗治愈,但患者一般需要接受包含化疗的方案才能得到最佳结局。尽管大部分患者仅接受化疗即可治愈,但一般采用减少周期的化疗再行放疗,伴巨大肿块和骨髓受累的患者通常先放疗再进行化疗。

PET 扫描的应用产生了一个新的问题:患者化疗后 PET 扫描结果为阴性是否还要进行放疗?有研究显示患者在完成 1 疗程化疗后,若 PET 扫描结果为阴性,尽管起始肿瘤较大,不进行巩固放疗也可治愈。

局限期 DLBCL 结局极佳,获得长期生存(5~10 年)的患者可达 80%。且几乎与包括生发中心 B 细胞或激活 B 细胞分型的等影响预后的因素无关。

原发 CNS DLBCL 可通过包含大剂量甲氨蝶呤的化疗方案治愈,可不使用放疗。

(3)GCB DLBCLs 与 ABC DLBCLs

生发中心来源的 B 细(GCB)DLBCLs 较激活 B 细胞(ABC)来源的 DLBCLs 预后好。加入利妥昔单抗标准化疗方案使得 GCB 和 ABC DLBCLs 的结局均有提高,但仍不能消除 ABC 的不良预后。

为提高 ABC DLBCL 患者的结局所作出的尝试包括:使用 EPOCH-R、高强度的 ACVBP-R 方案以及在 CHOP-R 方案基础上联合其他药物,如来那度胺。中枢神经系统复发高危患者应预防性甲氨蝶呤鞘内注射。

(4)双打击淋巴瘤、双表达淋巴瘤

淋巴瘤基因突变 MYC 和 BCL2 或 BCL6 常称为双打击淋巴瘤。常见于介于 DLBCL 和伯基特淋巴瘤(BL)之间的淋巴瘤,但部分 DLBCLs 可纳入该范畴。 

出现上述突变的 DLBCLs 通常对标准化疗方案反应较差,完全缓解率更低,在治疗时即发生进展。通常在此类患者完全缓解时予患者自体干细胞移植,由于部分患者达到完全缓解后不接受后续治疗也可痊愈,因此上述做法是否可改善结局尚不明确。

BCL2 和 MYC 高表达但无易位突变称为双表达淋巴瘤,此类患者常为 ABC 型且预后差但好于双打击 DLBCLs。

此外,高 IPI 分数患者预后较几乎无不良预后因素的患者结局差。美国大样本组间研究显示高 IPI 分数患者在首次缓解时接受自体干细胞移植可明显改善结局。

(5)治疗疗效:男女有别?

有研究显示,男性利妥昔单抗代谢速度较女性更快,该机制可能解释了男性接受包含利妥昔单抗方案的治疗后结局较女性更差的原因。德国一项研究显示,大剂量利妥昔单抗治疗男性患者后可消除性别带来的不利影响。

起源于结外的 DLBCLs 尤其特殊的临床特征,如原发纵膈淋巴瘤更常见于年轻女性,并可播散至其他结外区域。应用 CHOP-R 和放疗大部分患者可达到痊愈, 化疗结束后 PET 扫描结果阴性可不进行常规放疗。

(6)治疗失败的选择

在首次化疗达到或未达到完全缓解而复发的患者预后较差,但部分患者在接受挽救性化疗方案有效行自体干细胞移植可获得痊愈。有证据显示在首次化疗方案中包含利妥昔单抗较不包含者,自体干细胞移植的获益更少,但自体干细胞移植仍是其复发后可能获得治愈的方法。

接受自体干细胞移植疗效不佳的患者可行异基因干细胞移植。新的疗法方面,已有报道显示抗原嵌合受体 T 细胞在难治 DLBCL 中有效,ABC DLBCL 复发患者对 B 细胞受体抑制剂依鲁替尼有效。

2. 滤泡性淋巴瘤(FL)

根据肿瘤中转化大细胞淋巴瘤数量 FL 可分为 3 级。如 DLBCL 相似,WHO 分类将 3 级淋巴瘤又分为 3 级 A 和 3 级 B。3 级 A 肿瘤细胞由中心母细胞和中心细胞混合组成;3 级 B 肿瘤细胞只由中心母细胞组成。

(1)FL 治疗:利妥昔单抗为主

WHO 分类推荐 3 级 B FL 治疗方案应与 DLBCL 一致,3 级 A 淋巴瘤则应用低级别 FL 方案治疗。利妥昔单抗上市后,低级别 FL 患者持续中位生存期已提高至 15 年以上。 

在诊断时无症状,无治疗随访观察期间无不适的 FL 患者,尚无证据显示观察等待会减少生存期。尽管多数患者最终仍需系统治疗,但美国和欧洲仍均推荐上述做法。在一项来自英国前瞻性临床试验中显示,单药利妥昔单抗包括应用利妥昔单抗进行维持治疗,在第 3 年 88 % 患者可不接受其他治疗,生存率可达 97%。

对于肿瘤较大及具有需要治疗以控制危及生命症状的患者,治疗方案常包含传统化疗药物和利妥昔单抗,其中最常用的两种方案为苯达莫司汀联合利妥昔单抗和 CHOP-R。此外,利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥也有应用;联合来那度胺也取得了一定效果。但尚不明确何种方案最佳。

(2)复发 FL 的治疗

患病初 1~2 年内复发的患者较晚期复发患者生存期差。对于这类患者,应采取不同的治疗方案,早期发现此类患者对治疗很有帮助。这些 FL 患者可出现肿瘤播散,但放疗仅应用于极少数 1 期 FL,10 年无复发生存率约为 50%。

无论应用何种方案,利妥昔单抗维持治疗均可延长缓解期,但尚无明确证据证明该做法是否可以提高总体生存。复发 FL 患者接受自体或异体造血干细胞移植可达到长期无复发生存并可能痊愈,且在初次或二次复发时接受移植较晚期复发接受移植的患者预后更好。

一些列新的疗法已应用于复发 FL 患者。包括 idelisilib 、靶向 B 细胞受体通路的依鲁替尼、来那度胺、BCL2 抑制剂 venetoclax、和 PD1/PDL1 抑制剂。

3. 套细胞淋巴瘤(MCL)

自九十年代 MCL 作为独立病种,患者的生存已得到显著改善。部分 MCL 患者可表现为血液和骨髓受累,惰性病程和未治疗的患者可能表现为脾大。大部分 MCL 在诊断后应接受治疗。

CHOP-R 方案用于 MCL 疗效欠佳。常规治疗方案包括 CHOP 方案将硼替佐米替代长春新碱、苯达莫司汀联合利妥昔单抗以及包含大剂量阿糖胞苷的方案。此外,新的治疗方案包含许多新药,如来那度胺联合利妥昔单抗,应用该方案 2 年 PFS 达 85%,以及依鲁替尼联合苯达莫司汀和利妥昔单抗。

如 FL 患者一样,通常予 MCL 患者利妥昔单抗维持治疗可延长缓解期。在初次缓解时行自体造血干细胞移植常作为初次治疗手段之一。复发患者通常对来那度胺、依鲁替尼、硼替佐米、苯达莫司汀联合利妥昔单抗有效。 

4. 边缘区淋巴瘤(MZL)

MZL 可分为黏膜相关淋巴组织(MALT)型淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。

MALT 是最常见的类型,其中又以胃 MALT 淋巴瘤最常见。胃 MALT 患者常有幽门螺旋杆菌感染,根治感染患者可获得临床缓解。有 t(11;18)易位提示预后不佳,患者常难以获得缓解,复发风险更高。局限期胃 MALT 淋巴瘤患者在接受抗生素治疗后仍未达到完全缓解,再行放疗后通常可以治愈。进展期 MALT 淋巴瘤需化疗联合利妥昔单抗以获得更好的疗效。

淋巴结 MZL 患者通常需要化疗、单克隆抗体或类似低级别 FL 的联合方案。

脾 MZL 常表现为脾大、血液和骨髓侵犯,但不伴淋巴结肿大,丙肝病毒感染患者清除病毒后可好转,具有全身症状的患者单独使用利妥昔单抗和脾切除可获得临床缓解,生存期延长。

5. 小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病(SLL/CLL)

SLL/CLL 是同一种疾病的不同临床表现。SLL 诊断通常由患者出现原发性淋巴结或肝脾肿大得出。

SLL 和 CLL 治疗方式相同,近期报道的新药和 CAR-T 的应用可改善治包括难治患者在内治疗结局,患者可获得持续缓解。

6. 伯基特淋巴瘤(BL)

BL 可能是人类增殖速度最快的恶性肿瘤,疾病进展迅速,常累及 CNS。诊断耗时久,寻找有效的治疗手段非常重要。所有治疗方案均应包含 CNS 预防性治疗。不需巩固治疗的高强度短疗程方案和骨髓移植可治愈大部分患者。

研究显示成人 BL 患者接受如 CODOX-M-IVAC(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤、依托泊苷、异环磷酰胺、阿糖胞苷)、hyper CVAD(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、甲氨蝶呤)等常见方案生存率可达 80%~90%。

利妥昔单抗的应用可改善患者结局。BL 患者接受 EPOCH-R 注射化疗方案,随访 7 年以上生存率可超过 90% 且较其他高强度方案更易耐受德国成人急性淋巴母细胞白血病多中心研究组在年龄超过 55 岁老年患者中应用调整剂量方案(包含利妥昔单抗联合大剂量甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷、环磷酰胺、氯法拉滨、依托泊苷、糖皮质激素)耐受性更高,5 年 PFS 达 60%。

7. 外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)

成熟 T 细胞淋巴瘤包括 PTCL 淋巴瘤较 B 细胞淋巴瘤少见亚型较多使其临床试验开展困难,治疗指南多依据专家意见而非随机临床试验。多数惰性 PTCL 可累及皮肤,此类 PTCL 包括蕈样肉芽肿、皮肤间变性大 T 细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病等亚型。

(1)侵袭性 PTCL

PTCL 非特指型(NOS)是最常见侵袭性 PTCL。尽管基因表达谱能够更好的分别不同亚型 PTCL ,但 PTCL 的准确诊断仍是治疗 PTCL 的一大问题。有 1/3 在研究型医学中心的患者初始诊断可发生变化,疾病治疗方案也随之发生改变。

这些患者通常接受 CHOP 方案并在缓解后时接受自体自体干细胞移植,部分患者可治愈。然而,部分患者接受包含蒽环类药物方案效果不佳。一些研究显示在缓解时接受自体干细胞移植可使患者明显获益。瑞士淋巴瘤临床试验注册中心分析了在首次缓解接受自体干细胞移植和未接受移植患者的真实世界数据,结果显示前者无进展生存优于后者。

(2)其他亚型 PTCL 患者:需要应用特殊治疗方案治疗

间变大 T 细胞淋巴瘤应用包含蒽环类药物如 CHOP 或 CHOP 联合依托泊苷的方案可获得最佳结局。ALK 阳性间变 T 细胞淋巴瘤结局较 ALK 阴性者更好,但该结果部分与年龄相关,ALK 阳性老年患者与 ALK 阴性患者结局相似。

局限期鼻或鼻窦结外 NK-T 细胞淋巴瘤接受包含放疗的治疗方案,治愈率可达为 50%;此类患者对包含左旋门冬酰胺酶的化疗方案尤其敏感。

一系列治疗 PTCL 的新方案展现出不错的前景。PTCL 表达 CD30(所有间变 T 细胞淋巴瘤患者),可能对抗 CD 30 抗体 brentuximab vedotin 有效。该药已整合入一线方案,常替代长春新碱加入 CHOP 方案。

ALK 阳性间变 T 淋巴瘤可应用 ALK 抑制剂克唑替尼。其他包括 pralatrexate、罗米地辛、belinostat 和 alisertib 也在 PTCL 治疗中显示其活性,并已应用于复发/难治病例。

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编辑: 张莹

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