大综述学习:复发性急性早幼粒细胞白血病的治疗

2017-02-20 19:55 来源:丁香园 作者:刘凌勇
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急性早幼粒细胞白血病(APL)在儿童急性髓系白血病(AML)中占 5%~10%,其具有诊断意义的基因转位为 t(15,17)(q22,q21),由此形成的融合基因为 PML-RARA。其采用全反式维甲酸及蒽环类药物治疗,能使儿童 APL 的完全缓解率(CR)达 90% 以上,其 10 年无事件生存率(EFS)达 76% 以上。总体而言,儿童 APL 的预后相当不错。

但据 Batton 教授等的研究显示:约有 17%~27% 的儿童 APL 患者会出现复发的情况,目前对于此类复发性 APL 患者的治疗仍然存在一定的挑战。近来,多伦多大学的 Abla 教授等撰写了一篇关于儿童复发/难治 APL 的指南,旨在加深对儿童复发/难治 APL 的理解,并规范其治疗。该文章发表在近期的 British Journal of Haematology 杂志上。

文章要点

1.  对于既往未应用过三氧化二砷(ATO)治疗的复发性 APL 患者而言,如果其出现复发的时间较晚(>18 月)或特别晚(>36 月),应当首选 ATO/ATRA+GO 进行再诱导,然后采用 ATO 进行巩固治疗,可无需进行 HSCT 治疗。

2.  对于既往未应用 ATO 治疗的早期复发(<18 月)的儿童 APL 患者,或者既往应用过 ATO 治疗并出现复发的 APL 患者而言,并且 PML-RARA 融合基因在 4 次化疗后变为阴性。这类患者推荐应用 Auto-HSCT 进行巩固治疗。

3.  对于原发性难治性儿童 APL 患者、既往应用过 ATO 治疗并早期复发的 APL 患者、二次或多次复发并且在 4 个化疗周期后仍出现 PML-RARA 融合基因的 APL 患者而言,我们应当考虑应用 Allo-HSCT 治疗。

4.  复发性 APL 患者多具有较高的异质性,其治疗需要患者临床特征进行调整。

下面让我们来系统地学习一下吧!

复发/难治 APL

复发性 APL 可从两方面来定义:血液学复发是指骨髓中恶性早幼粒细胞比例 >5%;分子学复发则指行融合基因的 RT-PCR 检测时,再次出现 PML-RARA 融合基因阳性。

难治性 APL 则定义为:在诱导化疗结束后骨髓形态学检测中持续出现恶性早幼粒细胞,未达到完全缓解;或在巩固化疗结束后仍表现为 APL 的分子学或细胞遗传学标志物阳性。

哪些因素影响复发性 APL 的预后?

在一项小样本(n = 24)的研究当中发现:对于儿童 APL 而言,从诊断 APL 到出现 APL 复发的时间间隔 <18 月时,其总体生存(OS)以及无事件生存(EFS)均较差,预后不佳。

在另外一项研究中,纳入 APL 病人 155 例,其中儿童 APL 患者 14 例,采用 ATO 治疗。结果显示:对于 ATO 治疗的 APL 患者而言,第一次完全缓解(CR1)持续时间 ≥ 18 月、巩固化疗后或骨髓移植后达到分子学完全缓解是预后较好的标志,有利于获得更好的 OS 以及无白血病生存(LFS)。

其它的一些研究显示:

  • 第一次完全缓解持续时间 <12 月是复发性 APL 患者死亡率较高的影响因素之一;

  • 前期就采用 ATO 治疗可能是 APL 预后不良的因素;

  • 造血干细胞移植(HSCT)或巩固化疗后 PML-RARA 融合基因仍为阳性,是预后不良的因素。

复发性 APL,如何诱导治疗

1. 有效药物:三氧化二砷(ATO)

对于复发/难治 APL 患者,ATO 是极为有效的药物之一。

(1)用于成人:一线治疗 预后不明

在一项含有 40 例成人复发性 APL 患者的研究当中,其患者在 APL 复发后采用 ATO 进行再诱导化疗、巩固化疗以及维持化疗,结果其再次完全缓解(CR2)率达到了 86%,18 个月时 OS 以及 RFS 分别达到了 66% 和 58%。可见其效果比较理想。

另外一项日本的研究纳入了 34 例复发性 APL 患者,其患者采用 ATO 单药治疗,结果发现其 2 年生存率达 56%。

中国的一项研究则显示:在进行 ATO 治疗后,再结合其它化疗药物治疗,能获得更佳的生存时间。

此外,2007 年 Zhou 教授等的研究显示:ATO+全反式维甲酸(ATRA)能加速异常早幼粒细胞凋亡,促进其向正常细胞分化。

目前复发性 APL 的一线治疗中包含 ATRA/ATO 方案,但其是否能提升患者预后却仍不明确

(2)用于儿童:小样本研究 疗效可观

对于儿童复发性 APL 患者而言,以 ATO 为基础的挽救治疗并无大量的研究报道。

一项 I 期临床试验,纳入了 13 例儿童复发/难治 APL 患者,采用 ATO 单药治疗,结果显示:CR2 达到了 85%,效果较好。

2011 年 Ebinger 教授等的研究表明:采用 ATO 单药或联合 ATRA 治疗儿童复发性 APL 患者,能获得长期的分子学缓解。

2012 年 Au 教授等进行了一项研究,纳入了 4 例儿童复发性 APL 患者,其治疗方案如下:再诱导治疗阶段,4 例患者均采用 ATRA/ATO。巩固治疗阶段,其中 3 例仍采用 ATRA/ATO 治疗,另 1 例采用阿糖胞苷/去甲柔红霉素。并均采用 ATRA/ATO 维持治疗 2 年。结果发现:在随访 122 月时,所有 4 例患者均处于分子学完全缓解,疗效可谓相当可观。

另外,有一项研究显示:ATRA 联合小剂量的抗代谢药治疗复发性 APL 患者,也可获得较好的疗效。

2. 有前景药物:吉妥单抗

吉妥单抗(GO)是人源化抗 CD33 单克隆抗体,有多项研究涉及吉妥单抗治疗复发性 APL。

2000 年 Jurcic 教授等的研究显示:GO 单抗单药治疗成人 APL 患者可获得分子学缓解,这一结果在复发性 APL 患者当中仍成立。

Lo-Coco 教授等的研究显示:采用 GO 治疗能使出现分子学复发的 APL 患者得到获益,此外采用 GO 6 mg/m2 治疗,能使 PML/RARA 融合基因的拷贝数下降 2 个 log 级。后来这一结果在 GO 3 mg/m2 中亦能达到,且 3 mg/m2 组的治疗相关毒性低一些。

在非 APL 儿童患者当中,采用 GO 治疗已经获得较为鼓舞的结果,但在儿童 APL 患者当中相关研究较少。

2012 年 Inoue 教授等的研究显示:GO 联合 ATRA 可诱导复发性 APL 儿童患者达到持续的分子学缓解。GO 治疗的主要不良反应为肝小静脉闭塞病。

巩固治疗

(1)成人的巩固治疗:最佳治疗方案无定论

对于成人复发性 APL 患者而言,采用 ATO 诱导达到二次完全缓解后,下一阶段则应开始巩固治疗。在复发性 APL 患者巩固治疗方面,目前对于其最佳治疗方案尚无定论,存在一定争议。

主要的巩固治疗包括有:

  • ATO±GO±ATRA;

  • 化疗;

  • HSCT(自体或异体 HSCT)。

确定何种方案为此类患者的最佳治疗方案主要取决于患者的年龄/体能状态、首次完全缓解持续时间、之前是否使用 ATO 治疗、是否有骨髓移植供者以及微小残留病灶情况等。此外,巩固治疗后分子学反应对其最终治疗具有指导意义。

Allo-HSCT PK Auto-HSCT

在 ATRA 以及化疗时代,Mandeli 等人的 8 项研究结果显示:异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)治疗复发性 APL 患者的疗效差于自体造血干细胞移植(Auto-HSCT),其原因在于 Allo-HSCT 的移植相关死亡率较高。

而另一方面,接受 Allo-HSCT 治疗的 APL 患者再次复发的发生率是低于 Auto-HSCT 的,这有赖于 Allo-HSCT 的移植物抗白血病作用。

此外,Meloni 和 Botton 两人的研究显示:当 PML-RARA 融合基因阴性时,进行 Auto-HSCT 治疗是比较有效的方案。

2013 年 Yanada 的研究显示:PML-RARA 融合基因阴性的复发性 APL 患者,经过 ATO 诱导及巩固后再接受 Auto-HSCT 治疗,其 5 年 EFS 以及 OS 分别为 65% 及 77%,效果较好。

而另一项研究则比较了 PML-RARA 阴性与 PML-RARA 阳性的复发性 APL 患者进行 Allo-HSCT 之后的总体生存率差异,结果发现:PML-RARA 阴性者总体生存率达 64%,而阳性者仅为 27%。

(2)儿童的巩固治疗:Auto-HSCT 疗效显著

HSCT 治疗儿童复发性 APL 患者的大型研究并不多,目前公布的生存相关数据大多来自一些回顾性研究,具体情况见下文。

Auto-HSCT 方面,2008 年 Termuhlen 教授等的研究纳入 5 例儿童复发性 APL 患者(3~18 岁),接受 Auto-HSCT 治疗。结果显示:其 2 年 OS 达 100%,2 年 EFS 达 100%,2 年内移植相关死亡率为 0%。

另外,2008 年 Dvorak 教授等的研究纳入 11 例儿童复发性 APL 患者(2~18 岁),接受 Auto-HSCT 治疗。结果显示:5 年 OS 达 82%,5 年 EFS 达 73%,3 年内移植相关死亡率(TRM)为 0%。由此可见,Auto-HSCT 治疗儿童复发性 APL 患者疗效不错,且几无移植相关死亡率。

Allo-HSCT 方面,2004 年 Bourquin 等的研究纳入 12 例儿童复发性 APL 患者,接受 Allo-HSCT 治疗。结果显示:其 5 年 OS 为 73%,移植相关死亡率(TRM)为 27%。此外,2008 年 Dvorak 的研究纳入 21 例儿童复发性 APL 患者,接受 Allo-HSCT 治疗。结果显示:5 年 OS 为 76%,5 年 EFS 为 71%,3 年 TRM 为 19%。

通过比较以上数据发现:对于儿童复发性 APL 患者而言,Allo-HSCT 治疗的效果并不优于 Auto-HSCT 治疗,且移植相关死亡率明显高于 Auto-HSCT。专家一致认为:Allo-HSCT 仅仅适用于早期复发且之前应用过 ATO 治疗、原发性难治性 APL 以及 2 次或多次复发的 APL 患者等。

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编辑: 张莹

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