Blood：房颤患者如何抗凝治疗

美国的 Steinberg 教授在 Blood 杂志上发文就房颤（AF）患者脑血管事件预防时如何选择药物进行了讨论，并介绍了几种临床上特殊的难以处理的情况。

AF 是最常见的脑血管事件风险因素，血栓是其主要原因。根据现有研究，口服抗凝药（OAC）对减少脑血管事件及相关死亡有明显作用，不过增加出血风险。如果患者选择正确，OAC 是 AF 相关脑血管事件预防的标准治疗。

指南中 OAC 治疗主要是维生素 K 拮抗剂（如华法林），该治疗的缺点是半衰期长，剂量变化较大，食物与药物相互作用较多。2010 年首个非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药（NOAC）获批：直接凝血酶抑制剂达比加群。其后又有 3 个 NOACs 获批用于 AF 脑血管事件预防：Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班（图 1）。

图 1 AF 脑血管事件预防口服抗凝药的作用位点（Idarucizumab、exanet 和 ciraparantag 是 NOAC 的逆转药物，尚未获批）

治疗

1. 哪些患者适合治疗

不是所有 AF 患者都需要抗凝治疗，只有脑血管事件风险下降的获益超过 OAC 治疗所致的出血风险时才需要治疗。AF 患者脑血管事件风险最高的是瓣膜性 AF，血栓风险极高，华法林预防脑血管事件研究中不纳入此类患者，因停用药物不合伦理；瓣膜性 AF 患者也多不纳入 NOACs 脑血管事件预防研究中，因一项 NOAC 治疗机械性瓣膜病研究中， NOAC 对患者有害。鉴于此华法林仍是瓣膜性 AF 和机械心脏瓣膜患者的唯一选择。

多数医师认为除了机械性瓣膜、中重度风湿性二尖瓣膜病外，其它均属非瓣膜性 AF，下文着重介绍非瓣膜性 AF 治疗。最近 ACC/AHA/HRS 的 AF 治疗指南中定义非瓣膜性 AF：无风湿性二尖瓣狭窄、无二尖瓣手术史、无其它瓣膜替代治疗。

非瓣膜性 AF 中，OAC 预防适合脑血管事件风险极高者。历史上采用 CHADS2  评分（充血性心衰、高血压、≥ 75 岁、糖尿病、脑梗塞、短暂性脑缺血发作 [TIA，2 分]），≥ 2 时应进行治疗。现代采用 CHA2DS2-VASc 评分（充血性心衰、高血压、≥ 75 岁 [2 分]、糖尿病、脑梗塞或短暂性脑缺血发作 [2 分]、血管疾病、65~74 岁、女性）（表 1）。

表 1 AF 经验性脑血管事件风险评估 

表 2 AF 经验性出血风险评估

CHA2DS2-VASc 可区分低危和中高危患者，研究证实 OAC 治疗 CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 2 患者获益，ACC/AHA/HRS 指南中是基准治疗推荐。单独女性是较弱脑血管事件风险因素，指南推荐 CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 2 男性和 ≥ 3 女性行 OAC 治疗，CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 1 男性和 ≥ 2 女性考虑使用 OAC。

OAC 治疗出血风险评估十分复杂，却是选择合适患者的关键。所有 OAC 治疗都增加出血风险，OAC 治疗的临床净获益与脑血管事件风险减少、降低出血风险紧密相关。目前有几个简化评分用于评估 OAC 出血风险（表 1）。

出血风险评分存在 2 个主要缺陷：（1）与支持 OAC 治疗的数据相反，根据出血风险评分停用 OAC 治疗的随机研究数据缺乏，医生需自行判断；（2）大型观察性研究证实即便出血风险评分很高，OAC 治疗净获益仍持续存在。

所以尽管指南承认出血风险评分，但对其推荐使用远不及脑血管事件风险评分。不过出血风险评分可以提醒医生牢记出血风险因素，对可逆性出血风险因素的治疗尤为重要，此外认真监控血压能减少脑血管事件风险和颅内出血（ICH）。 

图 2 AF 脑血管事件预防时 OAC 药物选择

2. 抗凝剂选择

选择哪种抗凝药也是一种挑战（图 2）。确定 NOAC 是否为禁忌是第一步，除了瓣膜性 AF 禁忌外，还包括其它患者。首先严重肝病患者增加基线出血风险，几乎没有数据支持 NOACs 安全使用。

其次严重慢性肾脏疾病，虽然一些 NOACs 说明书提供了肾脏疾病患者用药剂量指南，但主要源于小型药代动力学研究结果，因此许多医生对肾脏疾病患者常规应用 NOACs 颇感不安。

第三，有些患者无法支付 NOACs 费用或无法坚持每天服药，这类患者优选华法林，因为不规律 OAC 是危险的，尤其 NOACs 类药物，因其半衰期明显短于华法林。如果使用华法林治疗时进行监测检查方便，对某些患者来说华法林是优选治疗。

适合 NOAC 的患者，临床证据支持优选 NOACs，不过选择哪种 NOACs 仍很困难，因为没有随机、头对头研究直接比较 NOAC。总体来说需考虑多种因素，首先是经济原因，其次是临床因素，因为 NOACs 类药物间有许多不同，可能会影响药物选择。

达比加群的研究是唯一同时使用三联药物治疗的研究，即 OAC 联合双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林+P2Y12 抑制剂 [氯吡格雷]），持续使用 DAPT 增加出血风险，但并不影响达比加群治疗获益优于华法林。比较 Xa 因子抑制剂利伐沙班与维生素 K 拮抗剂预防脑血管事件和血栓，患者是 CHADS2  评分脑血管事件风险最高者；

阿哌沙班研究是唯一前瞻性随机研究，患者不适合华法林治疗，结果阿哌沙班较阿斯匹林更好地预防脑血管事件，出血风险增加不明显；心梗患者采用 Xa 因子拮抗剂预防房颤-血栓的研究显示，依杜沙班与华法林间可以转换。

除了研究设计不同外还需要考虑剂量频度、消化道（GI）疾病史以及药物相互作用，此外患者对抗凝药先入为主的想法也会影响治疗。

3. 其它思考

华法林预防 AF 脑血管事件的有效性会随着治疗目标范围值时间（TTR）波动，较低的 TTR 增加脑血管事件和出血风险。华法林治疗患者的 INR 变化较大时转换为 NOAC 治疗可能获益更大。几个研究证实 NOACs 治疗获益优于华法林，无论 TTR 如何。华法林作用稳定的患者转换为 NOAC 时应当个体化。如果患者 TTR 很差又必需华法林治疗时，有许多方法可以改善 TTR，如自我监控和新的检测方法。

许多 AF 患者还需使用抗血小板药物预防脑血管事件，尤其是阿斯匹林和氯吡格雷，虽然二者联合能减少血栓事件，但出血风险增加，临床净获益不明确。比较阿哌沙班与阿斯匹林预防脑血管事件作用的研究中，纳入的患者为 AF、维生素 K 拮抗剂治疗失败或不适合，结果证实阿哌沙班预防脑血管事件优于阿斯匹林，不明显增加出血。

很少有患者适合长期抗血小板治疗预防 AF 脑血管事件事件。美国指南里 CHA2DS2-VASc 评分 1 患者适合阿斯匹林治疗，指南中允许此组患者还可选择不治疗或 OAC，此类患者究竟如何治疗需进一步研究，不过阿斯匹林预防脑血管事件不可能有最佳风险获益。

抗凝治疗的最大挑战是因介入性治疗或急性疾病而需停止抗凝治疗，最常见的问题：是否暂时桥接抗凝治疗。现有数据支持 AF 患者应尽量减少常规桥接治疗，桥接治疗适用于高风险发生急性血栓患者：机械性瓣膜或瓣膜性 AF、极高危 AF 脑血管事件风险（CHADS2 ≥ 3）。低危患者接受低风险手术，可不必中断抗凝治疗。

临床病例

1. 病例 1：74 岁女性新发 AF

因新发作的心悸就诊，高血压和甲减病史，就诊后发现 AF，室率 130 次/分，症状已持续几天，过去几个月里曾有较短时间发作。患者血压稳定，血氧含量正常，无心功能不全或急性系统性疾病表现。血常规、凝血检查、生化正常（预估肌酐清除率 66 mL/min），替代治疗下甲功正常。给予钙离子拮抗剂控制心率，皮下注射治疗剂量依诺肝素，评估左房无血栓后同步电复律。出院时依诺肝素和华法林治疗并随诊。

该名 74 岁女性新诊断 AF，评估未发现可逆 AF 病因，例如未控制的甲亢或急性疾病。鉴别上述因素非常重要，因为一旦合并疾病控制后，AF 可能无需长期治疗。此外还应仔细评估 AF 风险因素，如高血压、肥胖、睡眠呼吸暂停。

该患 AF 发作＞48 小时接受复律，这可能暂时略增加脑血管事件风险，指南推荐复律后至少全身 OAC 治疗 4 周，OAC 治疗也可在复律前启动。该患 CHA2DS2-VASc 评分 3，并非极高危出血风险，适合长期 OAC 治疗，转换为 NOAC 也合理，虽然 OAC 治疗增加出血风险，但预防脑血管事件获益更大。不过该患 AF 为阵发性，无需预防脑血管事件，大量研究证实发作性 AF 和脑血管事件的关联性很差。

2. 病例 2：68 岁女性患有明显的冠状动脉性疾病

该患阵发性 AF、高血压、糖尿病和冠状动脉性疾病。药物治疗心绞痛症状仍增加，拟行心脏支架治疗。BMI 21 kg/m2，肾功尚可（肌酐清除率 61 mL/min），现正在利伐沙班 20 mg/日预防脑血管事件，阿斯匹林 325 mg 预防动脉粥样硬化性疾病。

同时 AF 和动脉粥样硬化性疾病是临床研究热点，抗血小板治疗是预防动脉粥样硬化血栓形成的主流手段，该患 CHA2DS2-VASc 评分 5（性别、年龄、高血压、糖尿病、血管性疾病），AF 相关血栓风险增加，正接受双重治疗（阿斯匹林和 OAC），接受冠状动脉支架治疗后需强化抗血小板治疗预防支架血栓。该患还有多个出血风险因素：性别、BMI 和使用 OAC。

还有几种方法有助于治疗：风险因素控制后才行介入治疗；经桡动脉介入治疗减少出血；审慎的药物治疗；支架选择也影响联合抗血小板治疗强度和持续时间，该患阿斯匹林应减量至 81 mg，明确证据显示此时根本不需要阿斯匹林，它只会增加出血风险，阿斯匹林是否停药需心脏介入专家参与；质子泵抑制剂可降低 GI 出血风险。这些方法可使患者抗凝治疗出血风险最低、持时最短。有些共识还建议三联治疗（OAC+DAPT）时，NOAC 减量。

3. 病例 3：82 岁男性患有 AF 且风险极高

该患持续 AF、高血压和 TIA 病史，预估肌酐清除率 53 mL/min，因痔出血病史以及患者偏好，一直单药阿斯匹林治疗，2 年前 ICH，ICH 与脑血管动静脉畸形有关，已行螺圈栓塞治疗。目前患者未接受脑血管事件预防治疗。

颅内出血是 OAC 治疗最严重副反应，该患因 ICH 而未行 OAC 治疗，脑血管事件风险极高。数据显示既往 ICH 病史并不是 OAC 绝对禁忌，该患 ICH 风险因素看起来已被控制（已行螺圈栓塞），而且该患脑血管事件风险极高：CHA2DS2-VASc 评分为 5。

该患脑血管事件预防治疗的决定需神经学家配合，并需与患者讨论治疗风险与获益。治疗选择时需考虑：ICH 复发风险和不良结局均较血栓事件更严重时，不行脑血管事件预防治疗；如果可行 OAC 治疗，NOAC 优选，因其 ICH 风险更低；如果手术风险不高，还应考虑非药物脑血管事件预防，不过左心耳手术围手术期也需短期抗凝治疗。

结语

AF 抗凝治疗时应平衡 AF 相关血栓风险和 OAC 相关出血风险，一般瓣膜 AF 和非瓣膜性 AF+CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 2 时需要 OAC 预防脑血管事件。通常 NOACs 治疗优于华法林，但不是所有患者都适合 NOAC。

无 NOAC 治疗禁忌者，选择哪种 NOAC 需医生和患者共同决定。高龄、病态肥胖、严重慢性肾脏病和 CHA2DS2-VASc 评分 1 患者并不纳入关键临床研究，其治疗很具挑战性，需进一步研究。