Blood:房颤患者如何抗凝治疗

2016-12-31 17:30 来源:丁香园 作者:月下荷花
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美国的 Steinberg 教授在 Blood 杂志上发文就房颤(AF)患者脑血管事件预防时如何选择药物进行了讨论,并介绍了几种临床上特殊的难以处理的情况。

AF 是最常见的脑血管事件风险因素,血栓是其主要原因。根据现有研究,口服抗凝药(OAC)对减少脑血管事件及相关死亡有明显作用,不过增加出血风险。如果患者选择正确,OAC 是 AF 相关脑血管事件预防的标准治疗。

指南中 OAC 治疗主要是维生素 K 拮抗剂(如华法林),该治疗的缺点是半衰期长,剂量变化较大,食物与药物相互作用较多。2010 年首个非维生素 K 拮抗剂口服抗凝药(NOAC)获批:直接凝血酶抑制剂达比加群。其后又有 3 个 NOACs 获批用于 AF 脑血管事件预防:Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班(图 1)。

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图 1 AF 脑血管事件预防口服抗凝药的作用位点(Idarucizumab、exanet 和 ciraparantag 是 NOAC 的逆转药物,尚未获批)

治疗

1. 哪些患者适合治疗

不是所有 AF 患者都需要抗凝治疗,只有脑血管事件风险下降的获益超过 OAC 治疗所致的出血风险时才需要治疗。AF 患者脑血管事件风险最高的是瓣膜性 AF,血栓风险极高,华法林预防脑血管事件研究中不纳入此类患者,因停用药物不合伦理;瓣膜性 AF 患者也多不纳入 NOACs 脑血管事件预防研究中,因一项 NOAC 治疗机械性瓣膜病研究中, NOAC 对患者有害。鉴于此华法林仍是瓣膜性 AF 和机械心脏瓣膜患者的唯一选择。

多数医师认为除了机械性瓣膜、中重度风湿性二尖瓣膜病外,其它均属非瓣膜性 AF,下文着重介绍非瓣膜性 AF 治疗。最近 ACC/AHA/HRS 的 AF 治疗指南中定义非瓣膜性 AF:无风湿性二尖瓣狭窄、无二尖瓣手术史、无其它瓣膜替代治疗。

非瓣膜性 AF 中,OAC 预防适合脑血管事件风险极高者。历史上采用 CHADS2  评分(充血性心衰、高血压、≥ 75 岁、糖尿病、脑梗塞、短暂性脑缺血发作 [TIA,2 分]),≥ 2 时应进行治疗。现代采用 CHA2DS2-VASc 评分(充血性心衰、高血压、≥ 75 岁 [2 分]、糖尿病、脑梗塞或短暂性脑缺血发作 [2 分]、血管疾病、65~74 岁、女性)(表 1)。

表 1 AF 经验性脑血管事件风险评估 

脑血管事件风险评分

CHADS2

CHA2DS2-VASc

充血性心衰 (1 分)

充血性心衰 (1 分)

高血压   (1 分)

高血压   (1 分)

年龄   ≥ 75 (1 分)

年龄   ≥ 75 (2 分)             

糖尿病   (1 分)

糖尿病   (1 分)

脑梗塞/TIA

脑梗塞或TIA


血管疾病   (1 分)


年龄 65-74   (1 分)


1 分女性,0 分男性

表 2 AF 经验性出血风险评估

出血风险评分

ATRIA

HAS-BLED

ORBIT

贫血   (3 分)

高血压   (1 分)

老龄   (1 分)

严重肾疾病 (3 分)

肝肾功异常 (每个 1 分)

贫血   (2 分)                

年龄   ≥ 75 (2 分)           

脑梗塞(1分)

出血病史   (2 分)           

既往出血   (1 分)           

出血   (1 分)

肾功不全   (1 分)  

高血压   (1 分)                  

INR 不稳定 (1 分)

抗血小板治疗                


年龄   >65 (1 分)



药物或酒精 (每个 1 分)


CHA2DS2-VASc 可区分低危和中高危患者,研究证实 OAC 治疗 CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 2 患者获益,ACC/AHA/HRS 指南中是基准治疗推荐。单独女性是较弱脑血管事件风险因素,指南推荐 CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 2 男性和 ≥ 3 女性行 OAC 治疗,CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 1 男性和 ≥ 2 女性考虑使用 OAC。

OAC 治疗出血风险评估十分复杂,却是选择合适患者的关键。所有 OAC 治疗都增加出血风险,OAC 治疗的临床净获益与脑血管事件风险减少、降低出血风险紧密相关。目前有几个简化评分用于评估 OAC 出血风险(表 1)。

出血风险评分存在 2 个主要缺陷:(1)与支持 OAC 治疗的数据相反,根据出血风险评分停用 OAC 治疗的随机研究数据缺乏,医生需自行判断;(2)大型观察性研究证实即便出血风险评分很高,OAC 治疗净获益仍持续存在。

所以尽管指南承认出血风险评分,但对其推荐使用远不及脑血管事件风险评分。不过出血风险评分可以提醒医生牢记出血风险因素,对可逆性出血风险因素的治疗尤为重要,此外认真监控血压能减少脑血管事件风险和颅内出血(ICH)。 

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图 2 AF 脑血管事件预防时 OAC 药物选择

2. 抗凝剂选择

选择哪种抗凝药也是一种挑战(图 2)。确定 NOAC 是否为禁忌是第一步,除了瓣膜性 AF 禁忌外,还包括其它患者。首先严重肝病患者增加基线出血风险,几乎没有数据支持 NOACs 安全使用。

其次严重慢性肾脏疾病,虽然一些 NOACs 说明书提供了肾脏疾病患者用药剂量指南,但主要源于小型药代动力学研究结果,因此许多医生对肾脏疾病患者常规应用 NOACs 颇感不安。

第三,有些患者无法支付 NOACs 费用或无法坚持每天服药,这类患者优选华法林,因为不规律 OAC 是危险的,尤其 NOACs 类药物,因其半衰期明显短于华法林。如果使用华法林治疗时进行监测检查方便,对某些患者来说华法林是优选治疗。

适合 NOAC 的患者,临床证据支持优选 NOACs,不过选择哪种 NOACs 仍很困难,因为没有随机、头对头研究直接比较 NOAC。总体来说需考虑多种因素,首先是经济原因,其次是临床因素,因为 NOACs 类药物间有许多不同,可能会影响药物选择。

达比加群的研究是唯一同时使用三联药物治疗的研究,即 OAC 联合双联抗血小板治疗(DAPT,阿司匹林+P2Y12 抑制剂 [氯吡格雷]),持续使用 DAPT 增加出血风险,但并不影响达比加群治疗获益优于华法林。比较 Xa 因子抑制剂利伐沙班与维生素 K 拮抗剂预防脑血管事件和血栓,患者是 CHADS2  评分脑血管事件风险最高者;

阿哌沙班研究是唯一前瞻性随机研究,患者不适合华法林治疗,结果阿哌沙班较阿斯匹林更好地预防脑血管事件,出血风险增加不明显;心梗患者采用 Xa 因子拮抗剂预防房颤-血栓的研究显示,依杜沙班与华法林间可以转换。

除了研究设计不同外还需要考虑剂量频度、消化道(GI)疾病史以及药物相互作用,此外患者对抗凝药先入为主的想法也会影响治疗。

3. 其它思考

华法林预防 AF 脑血管事件的有效性会随着治疗目标范围值时间(TTR)波动,较低的 TTR 增加脑血管事件和出血风险。华法林治疗患者的 INR 变化较大时转换为 NOAC 治疗可能获益更大。几个研究证实 NOACs 治疗获益优于华法林,无论 TTR 如何。华法林作用稳定的患者转换为 NOAC 时应当个体化。如果患者 TTR 很差又必需华法林治疗时,有许多方法可以改善 TTR,如自我监控和新的检测方法。

许多 AF 患者还需使用抗血小板药物预防脑血管事件,尤其是阿斯匹林和氯吡格雷,虽然二者联合能减少血栓事件,但出血风险增加,临床净获益不明确。比较阿哌沙班与阿斯匹林预防脑血管事件作用的研究中,纳入的患者为 AF、维生素 K 拮抗剂治疗失败或不适合,结果证实阿哌沙班预防脑血管事件优于阿斯匹林,不明显增加出血。

很少有患者适合长期抗血小板治疗预防 AF 脑血管事件事件。美国指南里 CHA2DS2-VASc 评分 1 患者适合阿斯匹林治疗,指南中允许此组患者还可选择不治疗或 OAC,此类患者究竟如何治疗需进一步研究,不过阿斯匹林预防脑血管事件不可能有最佳风险获益。

抗凝治疗的最大挑战是因介入性治疗或急性疾病而需停止抗凝治疗,最常见的问题:是否暂时桥接抗凝治疗。现有数据支持 AF 患者应尽量减少常规桥接治疗,桥接治疗适用于高风险发生急性血栓患者:机械性瓣膜或瓣膜性 AF、极高危 AF 脑血管事件风险(CHADS2 ≥ 3)。低危患者接受低风险手术,可不必中断抗凝治疗。

临床病例

1. 病例 1:74 岁女性新发 AF

因新发作的心悸就诊,高血压和甲减病史,就诊后发现 AF,室率 130 次/分,症状已持续几天,过去几个月里曾有较短时间发作。患者血压稳定,血氧含量正常,无心功能不全或急性系统性疾病表现。血常规、凝血检查、生化正常(预估肌酐清除率 66 mL/min),替代治疗下甲功正常。给予钙离子拮抗剂控制心率,皮下注射治疗剂量依诺肝素,评估左房无血栓后同步电复律。出院时依诺肝素和华法林治疗并随诊。

该名 74 岁女性新诊断 AF,评估未发现可逆 AF 病因,例如未控制的甲亢或急性疾病。鉴别上述因素非常重要,因为一旦合并疾病控制后,AF 可能无需长期治疗。此外还应仔细评估 AF 风险因素,如高血压、肥胖、睡眠呼吸暂停。

该患 AF 发作>48 小时接受复律,这可能暂时略增加脑血管事件风险,指南推荐复律后至少全身 OAC 治疗 4 周,OAC 治疗也可在复律前启动。该患 CHA2DS2-VASc 评分 3,并非极高危出血风险,适合长期 OAC 治疗,转换为 NOAC 也合理,虽然 OAC 治疗增加出血风险,但预防脑血管事件获益更大。不过该患 AF 为阵发性,无需预防脑血管事件,大量研究证实发作性 AF 和脑血管事件的关联性很差。

2. 病例 2:68 岁女性患有明显的冠状动脉性疾病

该患阵发性 AF、高血压、糖尿病和冠状动脉性疾病。药物治疗心绞痛症状仍增加,拟行心脏支架治疗。BMI 21 kg/m2,肾功尚可(肌酐清除率 61 mL/min),现正在利伐沙班 20 mg/日预防脑血管事件,阿斯匹林 325 mg 预防动脉粥样硬化性疾病。

同时 AF 和动脉粥样硬化性疾病是临床研究热点,抗血小板治疗是预防动脉粥样硬化血栓形成的主流手段,该患 CHA2DS2-VASc 评分 5(性别、年龄、高血压、糖尿病、血管性疾病),AF 相关血栓风险增加,正接受双重治疗(阿斯匹林和 OAC),接受冠状动脉支架治疗后需强化抗血小板治疗预防支架血栓。该患还有多个出血风险因素:性别、BMI 和使用 OAC。

还有几种方法有助于治疗:风险因素控制后才行介入治疗;经桡动脉介入治疗减少出血;审慎的药物治疗;支架选择也影响联合抗血小板治疗强度和持续时间,该患阿斯匹林应减量至 81 mg,明确证据显示此时根本不需要阿斯匹林,它只会增加出血风险,阿斯匹林是否停药需心脏介入专家参与;质子泵抑制剂可降低 GI 出血风险。这些方法可使患者抗凝治疗出血风险最低、持时最短。有些共识还建议三联治疗(OAC+DAPT)时,NOAC 减量。

3. 病例 3:82 岁男性患有 AF 且风险极高

该患持续 AF、高血压和 TIA 病史,预估肌酐清除率 53 mL/min,因痔出血病史以及患者偏好,一直单药阿斯匹林治疗,2 年前 ICH,ICH 与脑血管动静脉畸形有关,已行螺圈栓塞治疗。目前患者未接受脑血管事件预防治疗。

颅内出血是 OAC 治疗最严重副反应,该患因 ICH 而未行 OAC 治疗,脑血管事件风险极高。数据显示既往 ICH 病史并不是 OAC 绝对禁忌,该患 ICH 风险因素看起来已被控制(已行螺圈栓塞),而且该患脑血管事件风险极高:CHA2DS2-VASc 评分为 5。

该患脑血管事件预防治疗的决定需神经学家配合,并需与患者讨论治疗风险与获益。治疗选择时需考虑:ICH 复发风险和不良结局均较血栓事件更严重时,不行脑血管事件预防治疗;如果可行 OAC 治疗,NOAC 优选,因其 ICH 风险更低;如果手术风险不高,还应考虑非药物脑血管事件预防,不过左心耳手术围手术期也需短期抗凝治疗。

结语

AF 抗凝治疗时应平衡 AF 相关血栓风险和 OAC 相关出血风险,一般瓣膜 AF 和非瓣膜性 AF+CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 2 时需要 OAC 预防脑血管事件。通常 NOACs 治疗优于华法林,但不是所有患者都适合 NOAC。

无 NOAC 治疗禁忌者,选择哪种 NOAC 需医生和患者共同决定。高龄、病态肥胖、严重慢性肾脏病和 CHA2DS2-VASc 评分 1 患者并不纳入关键临床研究,其治疗很具挑战性,需进一步研究。

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编辑: 张跃奇

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