遗传性髓系恶性疾病综合征（HMMS）包括家族性 MDS/AL 易感综合征、IBMFSs、家族性骨髓增殖性肿瘤（MPNs）和传统的癌症易感综合征，每种 HMMS 的特征总结见表 1 和图 1。美国的 Drazer 教授在 BLOOD 杂志上对 HMMSs 的鉴别诊断进行了总结。
图 1 已知 HMMSs 的体格表现
表 1 已知的遗传性髓系恶性疾病综合征
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家族性血小板疾病（FPD）伴髓系恶性疾病（FPD/ AML）是由 RUNX1 遗传性突变造成，它是 1999 年首个经遗传学明确的遗传性髓系恶性疾病综合征（HMMS）， 2004 年又明确了家族性 AML 伴 CEBPA 突变。
二代测序（NGS）促进了 6 种 HMMSs 的发现，包括家族性 MDS/AML 伴 GATA2 突变，血小板减少 2（ANKRD26），髓系肿瘤伴种系易感（ATG2B/GSKIP），家族性 MDS/AML 伴 DDX41 突变，血小板减少 5（ETV6）和家族性再障（AA）/MDS 伴 SRP72 突变。
IBMFSs 也有成年发作的表现，如常染色体显性端粒综合征伴家族性 MDS/AL 表现（TERC/TERT）。传统上认为是实体瘤易感基因的胚系突变在造血系统恶性疾病（HM）中的发现也不断增加。
临床实践中识别 HMMSs 很有必要。首先分子诊断可以精确解释受累个体及家族发病情况，也有助于患者理解其疾病的特异性，避免不恰当治疗（如 HMMS 表现为血小板减少时误诊为免疫性血小板减少 ITP 而行脾切除）；其次遗传学诊断可以避免使用无症状 HMMS 突变携带者的造血干细胞（HSCs）；最后常规临床治疗也需要了解 HMMSs。
例如 NCCN 推荐高危发生 Li-Fraumeni 综合征的患者应监测 HMMSs；临床医生对恶性细胞作遗传学检查时结果回报可能提示存在胚系突变；此外 2016WHO 的 HMs 分类引入了临时诊断分类-遗传性髓系恶性疾病，如 AML 伴 RUNX1 突变，这样能督促病理和临床医生诊断时考虑 HMMSs 可能。因此临床医生鉴别、诊断和治疗 HMMSs 的需求会不断增加。
病例 1
一名 54 岁女性因发热和皮肤瘀点入急诊，外周血涂片显示白细胞 45.0×109/L，原始细胞 15.8×109/L，诊断 AML，NGS 评估发现 TP53 的 RUNX1 和 2 基因突变，该患应当进行哪些 HMMS 评估？
如何筛查遗传性髓系恶性疾病综合征
Drazer 教授及其团队采取逐步筛查方法。首先收集与 HMMSs 有关的个人史和家族史，收集体检资料，对任何有提示意义的病史（图 2）都作进一步的 HMMS 咨询。患者有以下特征时需进一步咨询：长期血细胞减少的个人史或家族史，HMMS 相关器官系统表现（表 1 和图 1），多个 HMs 或其它癌症的个人史或家族史，肿瘤检查时发现 HMMS 易感基因已知或可能的突变。
需要特别注意的情况包括：
1. HSC 供者
如果使用了携带 HMMS 胚系突变供者的 HSCs 会导致植入差和供者因素导致的 MDS/AL，因此所有供者都应筛查 HMMSs。如果供者有 HMMS 个人史或家族史、难以解释的血细胞减少或外周血 HSCs 动员差时都要进一步评估。
2. 通过白血病细胞鉴定 HMMS 基因突变
分子诊断用于分析恶性肿瘤的突变基因，如 AML 中的 CEBPA、FLT3 和 NPM1，明确预后、指导治疗。无论采取何种测序手段，某些基因突变，如 CEBPA，都代表病理性胚系突变，问题的关键是哪些患者可能具有 HMMS 病理学突变，有多少种 HMMS 胚系突变，哪些临床表现会敦促医生作进一步胚系分析？暂时没有答案。
Drazer 教授推荐如果患者有 HMMS 相关基因（表 2）体突变时应着重 HMMS 个人史和家族史评估，如果提示 HMMS 可能则应行胚系遗传学检查。
由 HMMS 遗传学小组构建患者 3 代家族谱系，计算受累个体数目，亲属关系、诊断年龄和特殊诊断；询问特殊病史（表 2）；重点评估 HMMSs 典型症状和体征；对 HM、轻度细胞减少、特殊组织器官功能异常的诊断信息要充分掌握；评估环境或其它导致疾病表型的暴露史。
表 2 芝加哥大学遗传性血液恶性疾病筛查表
根据上述评估应给出临床医生推荐、HMMS 的可疑程度、计划进一步评估和遗传学检查以及对 HM 常规治疗的影响（如 HSC 供者选择必需有遗传学检查）。表 2 可用作筛查工具指导 HMMSs 遗传学检查。
HMMS 评估过程中，患者否认易出血或血小板计数异常病史，其母可能有血小板减少并在生产后需要输血治疗。患者 42 岁的弟弟经常流鼻血，记录证实其母和弟弟患有慢性血小板减少，因此怀疑该患为 FPD/AML。推荐体突变检查基础上行 RUNX1 突变胚系突变检查。皮肤活检进行成纤维细胞培养，并告知其医生避免采用家族供者，除非供者未携带相关突变。
如何进行 HMMS 的遗传学检查
1. 谁应接受检查
HMMSs 的发生率不清，目前正在研究中。小型研究显示患有 MDS/AL 或 AA 的青少年 HM 患者，有可疑个人或家族史时，胚系突变检查异常比例 11%~24%，接近实体瘤，如早发乳腺癌。
目前如下情况推荐临床胚系遗传学检查：家族内 ≥ 2 例 MDS/AL；家族内有人患 MDS/AL 和无原因的血细胞减少/AA；多人诊断 MDS/AL 且伴有器官系统与 HMMS 相符的表现（图 1 和表 1）。
当肿瘤具有 HMMSs 相关突变时都要常规进行胚系突变检查。如下胚系基因突变检查必需进行：等位基因 CEBPA，7%~11% 的患者具有该突变；GATA2 突变，尤其在青少年 MDS 患者，胚系 GATA2 突变发生率 7%，如果有-7 存在则高达 72%；胚系 RUNX1 突变与早发克隆性造血和血细胞减少有关，血细胞减少常被误诊为 ITP。
家族性髓系和淋系混合性恶性疾病或是单纯淋系恶性疾病的诊断很具挑战性，因为导致上述疾病改变的基因仍不清楚，已知的是 KDR 基因与家族性霍奇金淋巴瘤相关。对家族进行基因突变检查时应根据 HMMS 的特征模式逐个排查，例如不应常规检查家族性慢性淋巴细胞白血病，但应分别检查 AML、T 细胞急性淋巴细胞白血病或滤泡淋巴瘤。
2. 怎样检查
HMMSs 的表型有重叠，推荐 NGS 检查已知的 HMMSs 和/IBMFSs 相关异常，确保所有相关基因都能纳入，对点突变、缺失、复制等改变都要进行检查，因为这些突变类型都可导致 HMMS。一旦某个患者发现有家族性突变，应对其它家族成员进行相关突变检查，甚至是系列检查。
3. 检查组织的选择
通过遗传学检查鉴定胚系 HMMS 突变时需要仔细选择受检组织。对于 HM，进行胚系遗传学检查的组织通常为外周血，但该标本受影响较多，而且克隆性造血异常使外周血分析进一步复杂化，因为 1% 的＜50 岁健康人和 10% 的＞65 岁健康人都可能存在与 MDS/AL 相关基因突变，其中有些基因经胚系遗传下来就可以导致 HMMS，因此医生应避免使用外周血（PB）、BM 以及可能受外周血污染的组织标本，如唾液、颊细胞和直接来自皮肤活检获取的 DNA。优选的胚系 DNA 来源应是培养所得的皮肤成纤细胞，但培养细胞需时 3~6 周。
4. 结果解释
胚系突变检查结果的解释最好由熟悉 HMMSs 的医生进行，可以书面形式，使用直白的语言告知 HMMS 风险评估结果、遗传学检查结果、推荐筛查和随访治疗计划、潜在的风险以及其它家族成员的检查。书面结果主要送达有患病风险的家族成员、患者的初级保健医生以及其它医生。
病例 2
一名 42 岁男性诊断为慢性髓系白血病-2，伴有 17q 等臂染色体。第一次缓解时推荐行异基因造血干细胞移植（HSCT）。患者的 3 名同胞作为潜在 HSC 供者，其中一名 HLA 匹配。患者家族史显示其父 53 岁时死于 AML。此时如何对供者和受者进行评估？
紧急情况下的遗传学检查
因为皮肤成纤维细胞培养及遗传学检查结果回报需要 12 周，因此这种遗传学检查并不适合紧急临床情况，此时推荐颊细胞、唾液或直接取自皮肤活检的 DNA，但要告知检查人员和患者，仍需要培养的皮肤成纤维细胞检查结果的验证。
因为 HSCT 的时间要求很严格，因此 HMMS 小组对受者和供者同时进行评估，包括供者血细胞计数、体格检查，这些可能会引出 HMMS 诊断。然后采用 Sanger 测序进行基因遗传学检查。移植小组同时进行无关供者的寻找。
如果高度怀疑 HMMS，但未发现特异性胚系突变时推荐无关供者 HSCT，如果没有 HLA 匹配无关供者，则需要重新对供者和受者进行风险和获益评估，必要时还可召集伦理学家、移植专家、血液学专家和遗传学专家共同做出决定。
对 HLA 匹配的同胞供者和受者立即进行了 HMMS 评估，受者手足肤上有慢性皮疣，右下肢溃疡性淋巴水肿，供者为患者 35 岁同胞，健康，但有轻度贫血和白细胞减少，BM 活检证实为-7 的 MDS，怀疑为 GATA2 缺陷综合征，皮肤活检成纤维细胞培养进行遗传学检查，证实 GATA2 突变，遂推荐患者接受无关供者 HSCT。接下来该家族成员应接受什么诊疗呢？
如何治疗 HMMS 患者
由于 HMMS 只是最近才被充分认识，相关研究和观察有限，此类患者的随访、管理正在研究中。目前推荐是专家共识，并根据 IBMFSs 和其它 HM 的指南作了相应调整。由于 HMMS 特征表达不完全或存在变异，因此治疗推荐的确定过程很复杂。
1. 胚系突变携带者表现为活动性 HM
携带胚系 HMMS 突变的 HM 患者的治疗比较特殊。首先应转诊到有 HMMS 多学科协作组的医学中心，该协作组内应有医生熟知 HMMS，便于评估所有潜在的 HMMS 特异性器官系统表现，这些表现可能会影响患者 HM 的治疗（例如 GATA2 缺陷中的免疫缺陷），以及是否有必要进一步转诊到相关医学中心。
该协作组还应当了解 HMMS 特殊治疗的相关知识，例如患有 AA 的端粒综合征患者免疫抑制治疗有效性减低，MDS/AML 伴有 DDX41 突变时雷那度胺治疗反应率可能增加。该协作组还应具有遗传学检查和对有风险家族进行随访的能力。
患者具有 HMMS 相关基因突变且表现为活动性 HM 时，建议行异基因 HSCT，无需考虑预后指标。供者应无家族性突变，这样才能治愈 MDS/AL，同时消除 HM 易患 BM。不过上述方案并不普遍适用，有时候 HSCT 巩固治疗用于二次原发白血病或疾病复发时，例如胚系 CEBPA 突变的初始治疗只采用单纯化疗就可获得长时间缓解。
HSCT 的时机、预处理方案、围移植期治疗和供者选择都需要特殊考虑。预处理方案选择对某些 HMMSs 很重要，尤其是端粒综合征患者，这些患者对某些药物的毒性反应严重，如白消安，或是增加移植失败风险。目前还不知道其它 HMMSs 对预处理方案的治疗反应。
合理的围移植期治疗包括完整评估 HMMS 特异性器官表现，以发现无症状的功能不全。例如 GATA2 缺陷时抗微生物预防时推荐对不典型分支杆菌进行预防。
患者进一步评估未鉴别到 GATA2 缺陷综合征的更多表现，围移植期治疗计划中纳入了不典型分支杆菌的预防。对患者父母和同胞的遗传学检查发现，该患另一 40 岁同胞携带家族性突变，其临床评估和血象正常，那么这样的患者应怎样进行随访呢？
2. 胚系突变携带者但未患 HM
随访推荐中包括适用于所有突变携带者的常规随访推荐，也包括只适用于 HMMSs 的随访推荐（表 3）。
表 3 胚系突变遗传性髓系恶性疾病综合征变体的治疗与随访推荐
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（1）常规随访推荐
基线造血评估的年龄应根据不同综合征和家族疾病表现来确定。例如某人具有胚系 DDX41 突变，其 3 名亲属患有 MDS/AL，最早发病年龄 60 岁，则开始随访时间应在 40 岁左右，而血小板减少 5 综合征的特征是终生血小板减少和血小板功能异常，这类患者应从儿童期就开始随访。
基线检查包括血常规、HLA 分型、BM 活检行细胞遗传学分析。对具有 HMMSs 特征的特异性器官系统功能异常的个体应当随访，并治疗相关症状体征。所有无症状、基线评估正常的个体应每 6~12 个月进行一次血常规检查，出现血象异常时重复 BM 和细胞遗传学检查，如果骨髓仍正常或与基线骨髓相似，则每月重复检查血常规，3～4 个月后重复 BM 检查，这与 IBMFSs 特征的 AA/MDS/AL 推荐一致。
胚系 HMMS 突变患者没有细胞遗传学异常时诊断低级别 MDS 十分困难。首先突变本身可导致造血生成障碍，此外高达 81% 具有胚系 RUNX1 和 GATA2 突变的患者在 50 岁左右出现克隆性造血，这会干扰对突变结果的解释。
目前仍不清楚哪些突变信号预示恶性疾病的发生，患者发生新的克隆性造血时应当加强随访和检查，预防性异基因 HSCT 目前仍有争议。某些情况下 HSCT 也适用于严重 HMMS，而不仅仅只用于 MDS/AL，例如端粒综合征时的 AA、GATA2 缺陷综合征时反复严重感染，或是出现克隆性造血。
（2）出现临床 HMMS 表现的患者
大部分疑有 HMMS 的家族，在对已知 HMMS 异常进行检查后都不能获得阳性分子诊断，对家族史与 HMMS 吻合但无明确分子定义的家族应当如何处理呢？如果病史明确（例如 4 个一级亲属 [FDR] 经病理证实为 AML，但所有已知基因突变均为阴性；或患者淋巴水肿、分支杆菌感染且早发慢性髓系白血病，但 GATA2 突变阴性）时可临床诊断 HMMS 并给予相关治疗。如果家族史并不十分清楚，此时应考虑患者意见并按患者意愿进行相关检查。Drazer 教授正在招募疑为 HMMS 的患者进行随访，以期发现新的综合征（图 2）。
图 2 筛查 HMMSs 程序图
目前较为活跃的研究领域
HMMSs 领域有很多内容值得进一步研究，应系统收集患者家族血统记录，同时采用标准方法收集胚系和恶性组织用于研究，家族中无论是受累者还是未受累者都应参与研究，有助于新的发现、发展表型评估并进行长期随访。
目前需要迫切解决的问题包括：鉴定新的遗传性 HM 基因，成人 HMMSs 发生率，HM/有症状的健康问题的发生风险，HM 疾病的分子机制，发展新的治疗手段和患者的长期治疗。
小结
HMMSs 领域研究随着 NGS 技术的应用迅速发展，早期研究表明未经选择的 HM 患者具有遗传学改变的发生率接近其它肿瘤，如高危乳腺癌，因此对 HMMSs 诊断与治疗熟知的医师、遗传学家和护士的需求将会不断增长。不过有关 HMMSs 的未知内容太多，希望这一领域不断进步，最终会发展出象预防遗传性乳腺癌和卵巢癌一样的方法用于预防 HMMSs。
