最近 2016 版 WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类发表，对于 ALL 的分类有一些更新，提出了一些新概念；NCCN 对于成人 ALL 的临床指南也先后几次修改。基于此，对我国成人 ALL 诊断与治疗的专家共识进行了更新。
诊断分型
1. 概述
ALL 诊断应采用 MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学）诊断模式，诊断分型采用 WHO 2016 标准。
最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性；骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例 ≥ 20% 才可以诊断 ALL；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型可以参考 1995 年欧洲白血病免疫学分型协作组（EGIL）标准（表 1），疾病分型参照 WHO 2016 版分类标准。
同时应除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列确定建议参照 WHO 2008 造血及淋巴组织肿瘤分类的标准（表 2），可以同时参考 1998 EGIL 标准（表 3）。
预后分组参考 Gökbuget 等发表的危险度分组标准（表 4）。细胞遗传学分组参考 NCCN 2016 建议：预后良好遗传学异常包括超二倍体（51～65 条染色体）、t（12；21）（p13；q22）和（或）ETV6-RUNX1；预后不良遗传学异常包括亚二倍体（<44 条染色体）、t（v；11q23）[t（4；11）和其他 MLL 重排]、t（9；22）（q34； q11.2）、复杂染色体异常。
建议开展相关的遗传学检查，提供诊断分型、预后判断所需的标志，如：IKZF1 缺失、CDKN2A/B 缺失、CRLF2 重排、JAK2 重排、NOTCH1 突变等（有条件者可以行 ABL1、ABL2 基因分离探针的分析）。
2. WHO 2016 版前体淋巴细胞肿瘤分类
（1）原始 B 淋巴细胞白血病/淋巴瘤
（2）原始 T 淋巴细胞白血病/淋巴瘤
根据抗原表达可以划分为不同的阶段：早期前 T、前 T、皮质 T、髓质 T。建议分类：早期前体 T 淋巴细胞白血病（ETP）。
3. 几种特殊类型 ALL 的特点
（1）BCR-ABL1 样 ALL
①和 BCR-ABL1 阳性 ALL 患者具有相似的基因表达谱。
②共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2 易位。还包括 EPO 受体（EPOR）截短重排、激活等少见情况。CRLF2 易位患者常与 JAK 基因突变有关。
③涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及 ABL1（伙伴基因并非 BCR）、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2 等，形成 30 余种伴侣基因。
④IKZF1 和 CDKN2A/B 缺失发生率较高。
（2）伴 21 号染色体内部扩增的 B-ALL（iAMP21）
①第 21 号染色体部分扩增（采用 RUNX1 探针，FISH 方法可发现 5 个或 5 个以上的基因拷贝，或中期分裂细胞的一条染色体上有 ≥ 3 拷贝）。
②占儿童 ALL 的 2%，成人少见。
③低白细胞计数。
④预后差，建议强化疗。
（3）ETP-ALL
①CD7 阳性，CD1a 和 CD8 阴性。CD2、胞质 CD3 阳性，CD4 可以阳性。
②CD5 一般阴性，或阳性率<75%。
③髓系/干细胞抗原 CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b 或 CD65 一个或多个阳性。
④常伴有髓系相关基因突变：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1 和 IDH2 等。
⑤T-ALL 常见的突变，如 NOTCH1、CDKN1/2 不常见。
4. Burkitt 淋巴瘤/白血病（BL）的诊断
尽管 WHO 造血及淋巴组织肿瘤分类将 BL 归入成熟 B 细胞肿瘤，但由于该疾病的高度侵袭性、多以骨髓受累起病、治疗较为特殊的特点，仍然将该疾病纳入本指南讨论。
（1）细胞形态学
①典型 BL；②变异型——浆细胞样 BL 和不典型 Burkitt/Burkitt 样。
（2）免疫表型
细胞表达轻链限制性膜 IgM 和 B 细胞相关抗原 CD19、CD20、CD22 及 CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT 阴性，Bcl-2 阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎 100% 的细胞 Ki-67 阳性。
（3）遗传学
肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排，所有患者均有 t（8；14）（q24； q32）/MYC-IgH 改变或较少见的 t（2；8）（p12；q24）/Igκ-MYC 或 t（8；22）（q24；q11）/MYC-Igλ。
根据 WHO 2016 淋巴肿瘤分类建议，怀疑 BL 者注意查 TCF3 和 ID3 突变（发生率可达 70%）。注意与「伴 11q 异常的 Burkitt 样淋巴瘤」鉴别（一种新的建议分类，形态学类似 BL，但无 MYC 基因重排；伴有 11q 改变。和 BL 比较更易出现复杂染色体异常、MYC 低表达、细胞形态多形性，偶尔可类似滤泡类型，常常呈结节改变）。
BL 的预后不良因素包括：年龄偏大、疾病晚期（Ⅲ期以上）、体能状况差、骨髓受累（尤其是外周血出现原始细胞）或中枢神经系统（CNS）受累、LDH 增高等。
治疗
以下患者予以预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生：确诊 BL 的患者；ALL（Ph 阴性或 Ph 阳性）患者，若 WBC ≥ 50×109/L，或者肝、脾、淋巴结肿大明显，或有发生肿瘤溶解特征。
预治疗方案：糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）口服或静脉给药，连续 3～5 d。可以和环磷酰胺（CTX）联合应用（200 mg/m2/d，静脉滴注，连续 3～5 d）。
1. BL 的治疗
（1）由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快，治疗方案建议优先采用短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程一般不少于 6 个，如 MDACC 的 Hyper-CVAD、大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）＋大剂量阿糖胞苷（HDAra-C）方案；GMALL 方案（A、B 方案）。鉴于抗 CD20 的单克隆抗体（利妥昔单抗）可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗。
（2）治疗中应注意早期开始、充分的中枢神经系统白血病（CNSL）预防和治疗，包括鞘内注射化疗药物和头颅放疗的进行。
（3）考虑预后不良的患者推荐进行造血干细胞移植：有合适供者的患者可以行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），无供者的患者可以考虑自体造血干细胞移植（AHSCT）。
推荐方案
（1）GMALL B-NHL86（A、B 方案）方案（Hoffmann C. Leuk & Lymphoma， 2006， 47： 1872-1880. Oriol A. Cancer， 2008， 113：117-125）±利妥昔单抗。
（2）Hyper-CVAD±利妥昔单抗（Thomas DA. J Clin Oncol， 2010， 28： 3880-3889）。
（3）CODOX-M/IVAC（Magrath I. J Clin Oncol， 1996， 14： 925-934）。
2. Ph--ALL 的治疗
（1）诱导治疗
①治疗原则
年龄<40 岁的患者：临床试验或多药联合化疗（优先选择儿童特点方案）。
年龄 ≥ 40 岁的患者：
<60 岁者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；
≥ 60 岁者，可以入组临床试验，或采用多药化疗（不强调门冬酰胺酶的应用），或糖皮质激素诱导治疗。
临床试验：如常规的、前瞻性系统治疗方案；CD20 阳性的 ALL 患者可以采用化疗联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗方案。
②具体治疗方案组合
一般以 4 周方案为基础。至少应予长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物 [如柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的方案（VDP）诱导治疗。推荐采用 VDP 方案联合 CTX 和左旋门冬酰胺酶（L-Asp）或培门冬酶组成的 VDCLP 方案，鼓励开展临床研究。也可以采用 Hyper-CVAD 方案。
③诱导治疗中注意事项
蒽环/蒽醌类药物：可以连续应用（连续 2～3 d，第 1、3 周，或仅第 1 周用药）；也可以每周用药 1 次。用药参考剂量：DNR 30～45 mg/m2/d×2～3 d，IDA 6～10 mg/m2/d×2～3 d，米托蒽醌 6～10 mg/m2/d×2～3 d（如果为 2 mg/支，剂量调整为 6～8 mg/m2/d）。
单次应用 CTX 剂量较大时（超过 1 g）可予以美司钠解救。
诱导治疗第 14 天复查骨髓，根据骨髓情况调整第 3 周的治疗。诱导治疗第 28（±7）天判断疗效，未能达 CR 的患者进入挽救治疗。
尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防 CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平时进行）。
（2）CR 后的治疗
为减少复发、提高生存率，诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治疗（诱导缓解治疗和缓解后治疗不要有过长的间歇期）。应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行 allo-HSCT，需行 allo-HSCT 者积极寻找供者。
①治疗原则
年龄<40 岁的患者：
继续多药联合化疗（尤其是 MRD 阴性者）；
allo-HSCT（尤其是 MRD 阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的 B-ALL，T-ALL 患者）。
年龄 ≥ 40 岁的患者：
<60 岁者，继续多药联合化疗（尤其是 MRD 阴性者）；或考虑 allo-HSCT（尤其是 MRD 阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的 B-ALL， T-ALL 患者）；
≥ 60 岁或不适合强烈治疗者（高龄、体能状态较差、严重脏器并发症等）可考虑继续化疗。
②具体注意事项
缓解后强烈的巩固治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效，但是巩固治疗方案在不同的研究组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗，药物组合包括诱导治疗使用的药物（如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等）、HD-MTX、Ara-C、6-巯嘌呤（6-MP）、门冬酰胺酶等。
因此，缓解后治疗可以有 1～2 个疗程再诱导方案，2～4 个疗程 HD-MTX、Ara-C、L-Asp 的方案。
在整个治疗过程中应强调参考儿童 ALL 方案的设计，强调非骨髓抑制性药物（包括糖皮质激素、长春碱类、L-Asp）的应用。
一般应含有 HD-MTX 方案。MTX 1～3 g/m2（T-ALL 可以用到 5 g/m2）。应用 HD-MTX 时应争取进行血清 MTX 浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙的解救，至血清 MTX 浓度<0.1 µmol/L（或低于 0.25 µmol/L）时结合临床情况可停止解救。
应含有 Ara-C 为基础的方案。Ara-C 可以为标准剂量、分段应用（如 CTX、Ara-C、6-MP 为基础的方案），或中大剂量 Ara-C 为基础的方案。
可以继续应用含 L-Asp 的方案（大肠杆菌或欧文氏菌来源，或培门冬酶）。
缓解后 6 个月左右参考诱导治疗方案给予再诱导强化 1 次。
干细胞移植的问题：考虑 allo-HSCT 的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。无合适供者的高危组患者（尤其是 MRD 持续阴性者）、标危组患者（MRD 阴性者）可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行 AHSCT。AHSCT 后的患者应继续给予一定的维持治疗。
无移植条件的患者、持续属于低危组的患者按计划巩固强化治疗。
（3）维持治疗
ALL 患者强调维持治疗，维持治疗的基本方案：6-MP 60～75 mg/m2每日 1 次，MTX 15～ 20 mg/m2每周 1 次。
注意：①6-MP 晚上用药效果较好。可以用硫鸟嘌呤（6-TG）替代 6-MP。维持治疗期间应注意监测血常规和肝功能，调整用药剂量。②ALL 的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续进行，也可与强化巩固方案交替序贯进行。③自获得 CR 后总的治疗周期至少 2 年。
维持治疗期间应尽量保证每 3～6 个月复查 1 次。
推荐方案
（1）中国成人急性淋巴细胞白血病协作组（CALLG）——CALLG-2008 治疗方案。
（2）CALGB8811 方案（Larson RA. Blood， 1995， 85： 2025-2037）。
（3）BFM 强化方案（Stock W. Blood， 2008， 112：1646-1654）。
（4）Hyper-CVAD 方案（MDACC）（Kantarjian H. Cancer， 2004， 101： 2788-801）。
（5）MRC UKALLXII/ECOG E2993（Rowe JM. Blood， 2005， 106： 3760-3767）。
（6）DFCI Pediatric ALL Consortium regimen（DeAngelo DJ. Leukemia， 2015， 29： 526-534）。
（7）ALL IC-BFM 2002（Star J. J Clin Oncol， 2013， 32：174-184）。
3. Ph+-ALL 的治疗
（1）非老年（<60 岁）Ph+-ALL 的治疗
①诱导缓解治疗
临床试验；
多药化疗+酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。
诱导治疗和一般 Ph--ALL 一样，建议给予 VCR 或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（VDP）诱导治疗；鼓励进行临床研究。
一旦融合基因（PCR 方法）或染色体核型/FISH 证实为 Ph/BCR-ABL 阳性 ALL 则进入 Ph+-ALL 治疗序列，可以不再应用 L-Asp。
自确诊之日起即可以加用（或酌情于第 8 或 15 天开始）TKI，推荐用药剂量：伊马替尼 400～600 mg/d、达沙替尼 100～140 mg/d；优先推荐 TKI 持续应用。若粒细胞缺乏 [尤其是中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.2×109/L] 持续时间较长（超过 1 周）、出现感染发热等并发症时，可以临时停用 TKI，以减少患者的风险。
诱导治疗第 14 天复查骨髓，根据骨髓情况调整第 3 周的治疗。诱导治疗第 28（±7）天判断疗效，同时复查骨髓和细胞遗传学（诊断时有异常者）、BCRABL 融合基因，判断疗效。有 allo-HSCT 条件者，行 HLA 配型，寻找供者。
尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防 CNSL（可选择在血细胞计数达安全水平时进行）。
②CR 后的治疗
Ph+-ALL 的缓解后治疗原则上参考 Ph--ALL，但可以不再使用 L-Asp。TKI 优先推荐持续应用，至维持治疗结束（无条件应用 TKI 的患者按一般 ALL 的治疗方案进行）。
有合适供者的患者可以选择 allo-HSCT，移植后可以用 TKI 维持。
无合适供者的患者，按计划继续多药化疗联合 TKI。
无合适供者、BCR-ABL 融合基因转阴性者（尤其是 3～6 个月内转阴性者），可以考虑 AHSCT，移植后予 TKI 维持。
应定期监测 BCR-ABL 融合基因水平，CNSL 的预防治疗参考一般 ALL 患者。
③维持治疗
可以应用 TKI 治疗者，用 TKI 为基础的维持治疗（可以联合 VCR、糖皮质激素或 6-MP、MTX；或联合干扰素），至 CR 后至少 2 年。
不能坚持 TKI 治疗者，采用干扰素维持治疗，300 万 U/次，隔日 1 次 [可以联合 VCR、糖皮质激素，和（或）6-MP、MTX]，缓解后至少治疗 2 年。或参考 Ph--ALL 进行维持治疗。
维持治疗期间应尽量保证每 3～6 个月复查 1 次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式细胞术 MRD。
（2）老年 Ph+-ALL（≥ 60 岁）的治疗
老年 Ph+-ALL 的治疗原则上参考老年 Ph--ALL，同时联合 TKI。TKI 优先推荐持续应用，至维持治疗结束。
①诱导缓解治疗：
临床试验；
TKI＋糖皮质激素；
TKI+多药化疗。
②CR 后的治疗：继续 TKI＋糖皮质激素，或 TKI＋化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。
推荐方案
（1）GMALL 06//99 和 07/03 方案（Wassmann B. Blood， 2006， 108：1469-1477）。
（2）Hyper-CVAD 方案联合伊马替尼或达沙替尼（Thomas DA. Blood， 2004，103： 4396-4407； Ravandi F. Blood， 2010， 116：2070-2077）（MDACC）。
（3）Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00（Bassan R. J Clin Oncol，2010，28 ：3644-3652）。
（4）JALSG ALL202（Yanada M. Br J Haematol， 2008，143： 503-510）。
（5）GIMEMA LAL0201-B（Vignetti M. Blood， 2007， 109：367）。
3. MRD 的监测
（1）MRD 监测的时机
ALL 整个治疗期间应强调规范的 MRD 监测，并根据 MRD 监测结果进行危险度和治疗调整。
①早期监测：诱导治疗期间（第 14 天）和（或）结束时（第 28 天左右）。
②缓解后定期监测：应保证治疗第 16、22 周左右的 MRD 监测。
早期的 MRD 检测主要用于预后的判断。缓解后 MRD 水平高的患者具有较高的复发危险，应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。
（2）MRD 的监测方法
①经典的 MRD 检测技术：
IG-TCR 的定量 PCR 检测（DNA 水平）；
4～6 色的流式细胞术 MRD 检测；
融合基因转录本的实时定量 PCR（如 BCRABL）。
②新的高通量 MRD 检测技术：
基于 EuroFlow 的 ≥ 8 色的二代流式细胞术 MRD 检测；
IG-TCR 的高通量测序。
（3）Ph+-ALL 疾病反复时应注意进行 ABL 激酶突变的分析。
4. CNSL 的诊断、预防和治疗
CNSL 是急性白血病（尤其是 ALL）复发的主要根源之一，严重影响白血病的疗效。诊断时有 CNS 症状者应先进行 CT 或 MRI，排除出血或占位病变后再考虑腰椎穿刺，无 CNS 症状者按计划进行 CNSL 的预防。
（1）CNS 状态分类
CNS-1：白细胞分类无原始淋巴细胞（不考虑脑脊液白细胞计数）。
CNS-2：脑脊液白细胞计数<5 个/μL，可见原始淋巴细胞。
CNS-3：脑脊液白细胞计数 ≥ 5 个/μL，可见原始淋巴细胞。
（2）CNSL 诊断标准
目前 CNSL 尚无统一诊断标准。1985 年在罗马讨论关于 ALL 预后差的危险因素时提出下列 CNSL 诊断标准：脑脊液白细胞计数 ≥ 0.005×109/L（5 个/μL），离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断 CNSL。
流式细胞术检测脑脊液在 CNSL 中的诊断意义尚无一致意见，但出现阳性应按 CNSL 对待。
（3）CNSL 的预防
任何类型的成人 ALL 均应强调 CNSL 的早期预防。预防措施可以包括：①鞘内化疗；②放疗；③大剂量全身化疗；④多种措施联合。
①鞘内化疗：诱导治疗过程中没有 CNS 症状者可以在血细胞计数达安全水平（PLT ≥ 50×109/L）后行腰椎穿刺、鞘内注射。鞘内注射主要用药包括地塞米松、MTX、Ara-C。常用剂量为 MTX 10～15 mg/次或 MTX+Ara-C（30～50 mg/次）＋地塞米松三联（或两联）用药。
巩固强化治疗中也应进行积极的 CNSL 预防，主要是腰椎穿刺、鞘内注射（一般应 6 次以上，高危组患者可 12 次以上），鞘内注射频率一般每周不超过 2 次。
②预防性头颅放疗：18 岁以上的高危组患者或 35 岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，放疗一般在缓解后的巩固化疗期或维持治疗时进行。预防性照射部位为单纯头颅，总剂量 1800～2000 cGy，分次完成。
（4）CNSL 的治疗
确诊 CNSL 的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰椎穿刺、鞘内注射：MTX（10～15 mg/次）+Ara-C（30～50 mg/次）＋地塞米松三联（或两联），每周 2 次，直至脑脊液正常；以后每周 1 次，共 4～6 周。
也可以在鞘内注射化疗药物至脑脊液白细胞计数正常、症状体征好转后再行放疗（头颅＋脊髓）。建议头颅放疗剂量 2000～2400 cGy、脊髓放疗剂量 1800～2000 cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。
5. 难治复发 ALL 的治疗
（1）Ph--ALL
难治复发 Ph--ALL 的治疗目前无统一意见，可以选择的方案如下：
①临床试验。
②强化的 Hyper-CVAD 方案。
③含 Ara-C 的方案。
④CD20 阳性患者可以联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗。
⑤烷化剂联合方案。
⑥T-ALL 可以采用奈拉宾（Nelarabine）治疗。
（2）Ph+-ALL
①临床试验。
②规律应用 TKI 为基础的治疗复发或不缓解的患者，以 ABL 激酶突变结果、前期用药为依据更换 TKI（如达沙替尼、尼洛替尼等）。
③TKI 联合的化疗方案调整（选择以前未应用的化疗方案）。
④TKI 耐药的患者可以采用治疗复发难治 Ph--ALL 的方案。
无论是 Ph--ALL，还是 Ph+-ALL，在挽救治疗的同时即应考虑 allo-HSCT 的问题并开始寻找供者，取得 CR 后尽快行 allo-HSCT。
6. ALL 治疗反应的定义
（1）骨髓和外周血疗效标准
①CR：
外周血无原始细胞，无髓外白血病；
骨髓三系造血恢复，原始细胞<5%；
外周血 ANC>1.0×109/L；
外周血 PLT>100×109/L；
4 周内无复发。
②CR 伴血细胞不完全恢复（CRi）：PLT<100× 109/L 和（或）ANC<1.0×109/L。其他应满足 CR 的标准。总反应率（ORR）= CR+CRi。
③难治性疾病：诱导治疗结束未能取得 CR。
④疾病进展（PD）：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加 25%，或出现髓外疾病。
⑤疾病复发：已取得 CR 的患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例>5%），或出现髓外疾病。
（2）CNS 疾病的治疗反应
①CNS 缓解：CNS-2 或 CNS-3 患者取得 CNS-1 状态。
②CNS 复发：出现 CNS-3 状态或 CNSL 的临床症状（如面神经麻痹、脑/眼受累，或下丘脑综合征表现）。
（3）纵隔疾病的治疗反应
纵隔疾病的疗效判断依赖胸部 CT 和 PETCT。CR： CT 检查纵隔肿大完全消失或 PET 阴性。部分缓解：肿大的纵隔最大垂直直径的乘积（SPD）缩小 50% 以上。PD：SPD 增加 25% 以上。未缓解：不满足部分缓解或 PD。复发：取得 CR 的患者又出现纵隔肿大。
中华血液学杂志, 2016,37(10): 837-845。中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组
