Blood：如何治疗伴有丙肝病毒感染的恶性血液疾病

丙肝病毒（HCV）是最常见的血行感染，慢性 HCV 感染与肝癌和非霍奇金淋巴瘤（NHL）相关。恶性血液疾病患者的 HCV 治疗很具挑战性，因为更多机会发展为纤维化、肝硬化、病毒滴度增加、治疗结果差、甚至影响治疗选择，因此消灭 HCV 对病毒学、肝脏学和肿瘤学均有获益（表 1）。

美国的 Torres 教授在 BLOOD 杂志上以 5 份病例介绍了恶性血液疾病患者的 HCV 治疗。

表 1 恶性血液疾病患者 HCV 治疗获益

病例 1

患者男，55 岁，HCV 病史 30 年（2 型），诊断脾边缘带淋巴瘤，因无肝脏纤维化进展或门脉高压表现，从未接受过 HCV 治疗，化疗前推荐 DAA（直接抗病毒药物）作为一线治疗。

讨论

（1）HCV 相关恶性血液疾病在无化疗情况下能否经 DAA 治愈？

（2）DAA 治疗诱导持续病毒学反应（SVR）后，免疫抑制性化疗后有没有 HCV 复发可能？

（3）如果及早进行抗病毒治疗是否能够阻止淋巴瘤发生发展？对无肝脏纤维化证据的 HCV 感染患者，DAA 治疗是化学预防适应症吗？

既往有报道，清除 HCV 后淋巴瘤出现回缩，因此认为 HCV 感染是部分淋巴瘤发生发展的原因，多数 HCV 相关 NHL 患者在诊断淋巴瘤时都有轻度肝脏疾病表现，因此明确 HCV 感染后尽早开始 DAA 治疗，无论肝脏疾病状态如何都应清除 HCV 感染、预防肝外表现。

NCCN 指南推荐，HCV 感染、脾边缘带淋巴瘤患者应先行抗 HCV 治疗，而非化疗。DAA 作为一线治疗，不仅对惰性淋巴瘤有治疗作用，对其它类型 HCV 相关 NHL（如弥漫大 B 细胞淋巴瘤）、造血干细胞移植（HCT）者也有治疗作用。

化疗后丙肝病毒复发

风险知之甚少。有研究显示癌症患者的 HCV 感染是可治愈的，一旦获得 SVR，HCV 复发风险很低，即使在化疗相关免疫抑制情况下。因此化疗前诊断与开始 HCV 治疗很重要。对于有纤维化证据且存在坏死性炎症性肝脏疾病的患者，即便获得 SVR 也要监测肝脏疾病进展。

总结

HCV 感染有助于某些类型 NHL 的发生发展；一些 HCV 感染的 NHL 患者可以在 DAA 单独治疗下获得治愈；一旦获得 SVR，HCV 复发风险很小；HCV 治疗可能会预防某些类型 NHL 的发生发展。

病例 2

患者女，60 岁，急性髓系白血病（AML），HCV 抗体和 HCV-RNA 阳性，1a 型。患者 20 年转氨酶升高病史，无肝硬化或门脉高压表现。白血病缓解 6 个月后，开始索非布韦和雷迪帕韦治疗。DAAs 治疗 4 周后转氨酶正常，HCV-RNA 不能再检测到。等待供者期间，定期随访有无 HCV 复发。

讨论

（1）早期诊断 HCV 感染的重要性；

（2）化疗期间监测 HCV 感染并发症的重要性；

（3）DAA 治疗和化疗的最合理应用顺序。恶性血液疾病患者伴有 HCV 感染，尤其是接受 HCT 治疗后易快速进展为纤维化，发展为肝硬化风险更高，因此尽早检查发现 HCV、评估肝脏纤维化程度、清除 HCV 治疗可能会改善患者长期结果（表 2）。

表 2 HCV 感染的恶性血液疾病患者的初始评估

HCV 感染的癌症患者在化疗期间应监测转氨酶，因可能出现慢性 HCV 感染急性加重（暴发性肝炎），其特征是转氨酶明显增高，超过基线 3 倍以上，近一半患者需停止化疗。诊断暴发性肝炎时应全面考虑有无其它因素，如接受 HCT 治疗患者，还应注意是否存在移植物抗宿主病（GVHD），其它病毒感染、药物诱导肝损伤、缺血性肝炎等。

HCV 感染的癌症患者在接受具有免疫抑制作用的治疗时可能会出现 HCV 复制增加（HCV 再激活），定义为 HCV-RNA 较基线增加至少 1 log10 IU/mL（慢性感染者具有稳定的 HCV-RNA 水平∼0.5 log10 IU/mL）。HCV 再激活的过程较 HBV 再激活过程惰性，只有少数报道与 HCV 再激活相关死亡，其中部分与纤维化瘀胆性丙型肝炎相关。

恶性血液疾病和 HCT 患者 HCV 再激活和急性加重的相关知识甚少，如果存在转氨酶基线水平增加，并随着治疗出现周期性波动时就应注意是否合并更严重的肝细胞损伤或是纤维化瘀胆性丙型肝炎。不常规推荐监测 HCV-RNA，但在治疗前应检查，接受 HCV 治疗者应监测病毒载量。

清除 HCV 可能会使肝功恢复正常，增加用药范围。SVR 能阻止 HCV 再激活和暴发性肝炎，避免不得不停用化疗以及肝功失代偿风险；长期获益包括预防肝硬化，降低继发肿瘤风险，改善已发生肿瘤患者生存。DAAs 发展很快，含 IFN 的治疗方案已不再是经典治疗，而且 DAA 治疗获益远超过风险（表 1）。DAAs 治疗的禁忌见表 3。

表 3 HCV 感染、恶性血液疾病患者 DAA 治疗禁忌

为了改善 HCV 治疗反应，避免发生耐药，DAA 治疗不宜间断，整个治疗应在 8～12 周内完成，个别患者可能需要 24 周，以确保清除 HCV。不含 IFN 和病毒唑的 DAA 治疗发生严重副作用者不足 5%。截至目前为止不推荐同时使用化疗和 DAAs。

总结

采用 DAAs 清除 HCV 应在癌症治疗前还是结束后进行，目前没有相关研究，但 SVR 对恶性血液疾病患者有正面影响，尤其当恶性疾病与慢性 HCV 感染状态相关时。HCV 清除的短期利益包括肝功正常化、预防化疗后 HCV 再激活和暴发性肝炎，可能利于 HCT 患者产生更好的结果；长期获益包括预防肝硬化进展，减少继发肿瘤风险并改善生存。

病例 3

38 岁男性诊断 AML，经治疗后缓解，拟接受异基因 HCT，其 44 岁兄长 HLA 匹配但有 HCV 感染，没有门脉高压症状，另有一无关供者为 32 岁女性，抗 HCV 阴性。

讨论

（1）供者的 HCV 可否清除，是否会引起受者被动 HCV 感染风险？

（2）如果患者兄长的 HCV 不能清除，哪位供者更适合？

ASBMT 报告 HCV 感染供者会将病毒传播至受者。病例报告显示 HCV 感染的骨髓供者接受 IFN 或病毒唑治疗，从血流中清除 HCV 后能阻止病毒被动传播，且不需要 SVR，只需骨髓或外周血采集时暂时不存在病毒血症即可。DAAs 清除 HCV 快速有效，如果最佳 HLA 匹配供者 HCV 感染，应尽早开始 DAAs 治疗，多数供者 4 周内 HCV-RNA 不再检测到。

如果供者 HCV 感染，且时间不允许清除 HCV，此时 HCV 感染供者的干细胞并非禁忌，不过应对供者行进展期肝脏疾病、肝外表现和合并感染评估，明确有无移植禁忌存在。HCV 感染同胞供者优于无关供者，受者生存更佳，HCT 后早期 HCV 自然感染史通常为良性经过，移植后还可进行 DAA 治疗。

总结

HCV 感染供者并不是 HCT 的绝对禁忌，DAA 治疗后检测不到 HCV-RNA 能明显降低病毒传播；如果时间不允许充分的抗病毒治疗，同胞 HCV 感染供者对肿瘤学的结果优于 HLA 匹配的无 HCV 感染的无关供者。

病例 4

62 岁男性表现为腹部肿块，手术活检证实为 T 细胞淋巴瘤，同时存在腹水、结节样肝脏、慢性肝炎、纤维化和组织病理学证实的再生结节。实验室检查总胆红素 1.3 mg/dL，谷丙转氨酶 122 U/L，碱性磷酸酶 87 U/L，白蛋白 2.4 mg/L，INR 1.6，血小板 92000/mm3，乙肝病毒表面抗原阴性，抗 HCV 阳性，肝硬化 Child-Turcotte-Pugh B 级。

讨论

（1）肝硬化对化疗药物分布的影响；

（2）抗癌治疗或支持治疗导致肝衰竭的风险。

肝硬化患者使用药物的剂量具有不确定性，部分由于药物在肝脏分布的复杂性，没有一种方法能充分评估肝功能不全个体的药物动力学和药效学。

胆汁瘀积性肝损伤患者进行药物剂量调整是必要的，但慢性 HCV 感染患者通常无需药物剂量调整，除非 HCT 时高剂量预处理方案，因为发生肝窦阻塞综合征的风险增加 10 倍。最精确的药物调整方法是进行药物监测，如果拟行 HCT 治疗，应对马利兰（BU）进行监测以免发生移植排斥、恶性疾病和毒性作用。

不过临床真正实施药物监测的机构并不多，所以多数肝硬化或胆汁瘀积患者需按其它方法进行药物剂量调整，其中一种方法就是将肝硬化患者分成 Child-Turcotte-Pugh A、 B、C 三级，然后进行药物剂量调整，多数化疗药物有 Child-Turcotte-Pugh A 和 B 级明确的药代动力学。A 和 B 级肝硬化患者，剂量应减少 50%～75%。

化疗药物剂量调整主要根据肝功检查中的胆红素水平，剂量调整的主要目的是避免全身毒副作用，并保证药物发挥作用的合适浓度。本例患者计划行 HCT，如下问题需明确：哪些预处理方案是肝硬化患者能够耐受的？是否应当尝试在移植前 DAA 治疗？麦考酚酯预防 GVHD 是否为禁忌？

包含窦上皮细胞毒素的高剂量清髓方案在慢性肝炎患者中不再应用，肝硬化患者经验性使用含 CY 的方案时，剂量应在 90 mg/kg 至 100 mg/kg，而非 120 mg/kg，并应与 BU 分开给药，或是最先给予。减低强度方案可以避免肝窦损伤，但肝硬化患者仍有因 GVHD、感染诱发的胆汁瘀积、缺血性肝炎、肿瘤浸润、药物诱导肝损伤而发生肝衰竭风险。

腹水应当在使用亲水性药物如氟达拉滨、甲氨喋呤前引流；如果使用麦考酚酯，血清白蛋白减低时应剂量调整；支持治疗中应包括优思氟预防胆汁瘀积性肝损伤，抗菌素预防中性粒细胞减少时的细菌易位，关注门脉压力和肝肾综合征。HCV 是药物诱导肝损伤的风险因素，采用 DAAs 治疗 HCV 可成功获得 SVR，但可能需延迟至恶性血液疾病清除后才能进行。

总结

HCV 感染的肝硬化患者在治疗时很具有挑战性，因为细胞毒和免疫抑制剂的剂量难以明确，并且发生肝衰竭的风险增加，肝硬化患者进行化疗药物剂量确定时最好咨询药剂师。

病例 5

患者男，56 岁，AML，现为第一次完全缓解状态，给予减低剂量方案预处理，无关脐血移植，他克莫司和麦考酚酯预防 GVHD。移植前发现 HCV 感染，1a 和 rs12979860 基因型，肝功检测和影像学检查正常。

移植后 80 天，发生恶心呕吐和腹泻，肝功异常（谷丙转氨酶 139 U/L，胆红素 3.9 mg/dL），意识混乱和凝血异常。内镜活检证实肠道 GVHD，开始强的松 1 mg/kg/天治疗，移植后 96 天，黄疸加重，肝活检显示纤维化瘀胆性肝炎，拟给予 ombitasvir、 paritaprevir、利托那韦、达拉他韦和病毒唑联合治疗，但药物间相互作用风险很高。

讨论

（1）HCV 感染患者进行 HCT 是否安全？

（2）HCT 后可能发生哪些与 HCV 感染相关的严重并发症？

（3）接受 DAA 治疗的 HCV 感染患者进行药物相互作用监测的重要性？

该患发生纤维化瘀胆性肝炎，这是一种罕见的致死性并发症，特征是门静脉周围纤维化，肝细胞气球样变、明显的胆汁瘀积、缺少与高负载量 HBV 或 HCV 相关的炎症反应。

HCT、器官移植以及一些化疗后可发生纤维化瘀胆性肝炎。HCT 受者发生纤维化瘀胆性丙型肝炎时需与其它瘀胆性肝损伤表现鉴别（如 GVHD、药物诱导肝损伤和胆汁瘀积性感染）。肝移植和 HCT 时，使用麦考酚酯也与发生纤维化瘀胆性丙型肝炎相关，因此最好不使用该药。DAAs 治疗 HCV 能减少病毒负荷，减少纤维化瘀胆性丙型肝炎死亡率。

如果可能应在 HCT 前对 HCV 感染的 HCT 受者完成 DAA 治疗，如果 DAA 治疗在 HCT 前无法完成，就应延迟至免疫重建后，除非患者发生纤维化瘀胆性丙型肝炎或发生严重的 HCV 再激活。

延迟 DAA 治疗的缺点是易发生药物相互作用，最易受 DAAs 影响的药物是预处理方案中的药物、钙依赖磷酸酶抑制剂、西罗莫司以及许多支持治疗药物，如抑酸药、抗抑郁药、降压药、口服抗凝剂、大环内酯类抗生素、HMG Co-A 抑制剂等，使用时应参考数据库和药品说明书。

一些专家建议 HCT 后 6 个月开始 DAA 治疗，这样免疫抑制药物和 GVHD 预防药物已减量，利于产生更高 SVR 率。大部发 HCV 感染的 HCT 受者尽管循环中的病毒量明显增加，但 HCT 后数年并无不良表现。目前尚不清楚 HCT 后早期 DAAs 治疗能否获得高 HCV 清除率，因为异基因 HCT 后需＞1 年时间才能完全免疫重建，而且免疫抑制治疗和 GVHD 也会影响免疫重建。

DAA 方案的选择由几个因素决定：患者以往抗病毒治疗、HCV 基因型、肝脏疾病程度，在充分评估血液学毒性和药物相互作用后进行个体化治疗。根据肾功衰竭进行药物剂量调整已有相关推荐，2016 年 FDA 批准的 DAAs，对肝功衰竭患者甚至是肝功失代偿者，无需调整剂量。

总结

医师应当了解纤维化瘀胆性丙型肝炎的风险，特别是 GVHD 预防时使用麦考酚酯或肠溶霉酚酸的患者。接受 HCT 治疗的患者中 DAAs 的作用尚未明确，但推测移植前或移植后使用 DAAs 清除 HCV 能阻止纤维化瘀胆性丙型肝炎发生以及其它 HCV 感染的副作用。HCT 后诊断为纤维化瘀胆性丙型肝炎的患者应接受 DAA 治疗，密切监视药物相互作用很有必要。

结语

多数患者给予 DAAs 治疗，HCV 是可治愈的，包括患有恶性血液疾病者。清除 HCV 具有病毒学、肝脏学和肿瘤学各方面的获益。HCV 感染不是癌症治疗禁忌证，慢性 HCV 感染的恶性血液疾病患者同样应纳入化疗或抗病毒治疗的临床研究，不过需有相关专家参与诊断、监测和治疗。

DAA 联合治疗在患癌和非患癌患者间没有差别， 2016 治疗 HCV 的 DAAs 及其副作用见于表 4。

表 4 2016 治疗 HCV 的 DAA 及其常见副反应