复发/难治急性白血病新药:靶向低氧诱导因子疗效不佳

2016-10-09 14:44 来源:丁香园 作者:刘凌勇
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美国安德森肿瘤中心的 Badar 教授等开展了一项Ⅰ期临床试验,旨在研究及分析 Evofosfamide 在急性白血病治疗中的有效性、最大耐受量(MTD)及安全性,该文章发表在近期的 American Journal of Hematology 杂志上。

研究显示恶性肿瘤的缺氧状态将会增加其侵袭、转移能力,并且持续的缺氧状态会导致恶性肿瘤对放疗及化疗产生耐药性,导致治疗效果不佳。因此缺氧状态对于恶性肿瘤而言是预后不良的因素之一。

在恶性肿瘤中,HIF-1α、HIF-2α及 CAIX 是诱导低氧的重要因子,往往存在高表达。目前认为,阻断或降低恶性肿瘤的缺氧程度将会对其产生临床获益。主要有两大方式:(1)抑制或阻断缺氧细胞生存的必须分子,尤其是 HIF-1;(2)利用缺氧活性前体药物(HAP)来消灭肿瘤细胞生存的缺氧微环境。

Evofosfamide 是一类缺氧活性前体药物,可攻击缺乏氧供的人体组织,如处于缺氧状态的恶性肿瘤。目前,胰腺癌、急性白血病等多领域的研究中均涉及此药物。

该研究纳入复发/难治急性白血病 49 例,其中 39 例为 AML,9 例为 ALL,均采用 Evofosfamide 进行治疗。根据治疗细节的差异,将患者分为 A、B 两组。

其中 A 组(38 例)采用 Evofosfamide 静脉滴注,每日 30~60 min,d1~d5;而 B 组(11 例)采用 Evofosfamide 持续泵控 5 天。研究目的在于确定 Evofosfamide 治疗复发/难治急性白血病的最大耐受剂量(MTD)、临床有效性、及安全性。

关于 MTD 的确定,本研究采用的是剂量递增的方式。首先以 Evofosfamide 的基础剂量对 3 例患者进行治疗,若无剂量限制性毒性(DLT)事件的发生,则将应用剂量加大并再次对 3 例患者进行治疗。

若 3 例患者中出现 1 例 DLT 事件,则以该剂量对另外 3 例患者进行治疗,如果 6 例患者中出现 2 例或 2 例以上的 DLT 事件,则表明 Evofosfamide 应用剂量过大,超过了其最大耐受剂量(MTD)。进而将使用量下调,最后确定其 MTD。

结果发现,A 组患者的 Evofosfamide 的 MTD 为 460 mg/m2,B 组患者的 MTD 为 330 mg/m2。因此我们认为 Evofosfamide 的使用方式可为:(1)Evofosfamide 460 mg/m2,静脉输注(时间为 30~60 min),d1~d5;(2)Evofosfamide 330 mg/m2,持续静脉输注 5 天。

安全性方面,A、B 两组的非血液学不良事件发生率基本相当。A 组主要为:腹泻(45%)、乏力、皮疹及外周性水肿(均 24%)、肺炎及泌尿道感染(均 21%)等。B 组主要为:肺炎及口腔炎(均 55%)、皮疹、腹泻、外周水肿(均 27%)等。

血液学不良事件有:粒缺伴发热(A 组为 45%,B 组为 18%)、血小板减少症(A 组 5%)、贫血(A 组 8%)。总而言之,Evofosfamide 治疗复发/难治急性白血病的安全性尚可。

有效性方面,A 组患者有 2 例达完全缓解(CR),1 例达部分缓解(PR),共占 8%;另有 8 例患者达疾病稳定状态(SD),占 21%。B 组患者中无 1 例达 CR 或 PR,仅有 5 例达 SD(占 45%)。因此我们发现:采用 Evofosfamide 单药治疗复发/难治急性白血病,具有一定治疗效果,但 CR 率较低,总体效果不佳。

最后,该研究选取了部分患者(11 例)进行了 HIF-1α及 CAIX 的免疫组化实验。结果发现:HIF-1α及 CAIX 的表达量与急性白血病的原始细胞比例呈显著正相关,且在使用 Evofosfamide 治疗一段时间后,其表达量下降。

研究利用 Evofosfamide 对复发/难治急性白血病患者进行单药治疗。其理论立足点在于:Evofosfamide 作为一类 HAP 药物,能够降低 HIF-1α及 CAIX 等低氧诱导因子,进而减轻或抑制恶性肿瘤(如急性白血病)的缺氧状态,从而达到抑制其侵袭、转移的能力。

试验结果显示:Evofosfamide 单药治疗复发/难治急性白血病具有一定效果,但并不十分理想。联合其它药物进行治疗其效果或可提升,有待于进一步研究。

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编辑: 张跃奇

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