华氏巨球蛋白血症（WM）是淋巴浆细胞淋巴瘤，骨髓由产生 IgM 的淋巴浆细胞浸润。华氏巨球蛋白血症国际工作组第 2 次会议（IWWM-2）确立了 WM 的临床病理诊断标准及开始治疗的适应证。 第 8 次 IWWM 共识委员会对有症状未治疗过的和既往接受过治疗的 WM 患者治疗推荐进行了更新（表 1 和 2）。由法国 Leblond 教授执笔，发表在 BLOOD 杂志上。
表 1 有症状未治疗过 WM 患者的治疗更新 
表 2 有症状且治疗过 WM 患者的治疗更新 
适应证
不是所有 WM 患者都需要立即治疗，治疗标准包括 IgM 相关并发症和/肿瘤侵犯骨髓相关症状如全血细胞减少、躯体症状和髓外大包块；有些症状如有症状的高粘血症、中至重度溶血性贫血和有症状的冷球蛋白血症需要紧急治疗；不满足上述标准、只有实验室指标显示疾病进展或轻度脾和淋巴结增大但无不适感的患者推荐密切观察。
治疗选择
由于 WM 少见，因此治疗选择证据并不充分。
1. 单克隆抗体
（1）利妥昔单抗
利妥昔单抗治疗 WM 应用广泛，抗 CD20 单抗单药或联合化疗对多数 WM 是标准治疗。共有二种治疗方法：标准治疗是每周一次输注 375 mg/m2共 4 周；另一种扩大治疗是有反应患者在 12～16 周再接受 4 次每周一次的治疗。标准治疗总反应率（ORRs）30%～60%，反应持续时间（DOR）8～11 个月，而扩大治疗的 ORR 35%～45%，DOR 超过 16～29 个月。
利妥昔单抗耐受性良好，不过 50% 患者血清 IgM 水平可短暂增加（IgM 复燃），IgM 复燃最常发生于治疗第一个月，可持续几个月。这种现象不增加治疗失败风险，但应小心不要误把 IgM 复燃当成缺乏治疗反应或疾病进展。
对基线 IgM 水平很高的患者，IgM 复燃导致高粘血症相关并发症。IgM ≥ 40 g/L 时应接受预防性血浆置换或是最初 1～2 个疗程的全身治疗中暂不使用利妥昔单抗，直至 IgM 降至安全水平。利妥昔单抗治疗还会发生迟发中性粒细胞减少（LON），多数发生在与化疗联合时。
（2）奥法木单抗
奥法木单抗是全人源化 CD20 单抗，与利妥昔单抗靶向不同表位。Furman 的研究中奥法木单抗第 1 周 300 mg，第 2～4 周时或是 1000 mg/周（低剂量）或是 2000 mg/周（高剂量）。16 周时疾病稳定或是微小治疗反应患者重新接受一个治疗周期，即第 1 周 300 mg，第 2～5 周时 2000 mg/周。
ORR 为 59%，在未接受过利妥昔单抗治疗、IgM＜40 g/L 且接受低剂量治疗的患者中 ORR 更高，对利妥昔单抗不耐受的患者，奥法木单抗是替代治疗选择。
2. 利妥昔单抗与其它药物联合
利妥昔单抗具有治疗活性且无骨髓抑制，它与各种药物联合治疗 WM 的研究很多，化疗的选择依赖并发症、对疾病控制速度的要求以及疾病的表现等有关。
（1）利妥昔单抗与烷化剂
利妥昔单抗+地塞米松+环磷酰胺用于治疗 WM 患者，ORR 为 83%，2 年无进展生存（PFS）67%，中位治疗反应时间 4.1 个月，因此需要快速控制疾病时此治疗不适合。
近期更新的数据显示治疗失败时间 35 个月，大部分复发患者对含利妥昔单抗的治疗仍敏感，长期毒性不显著。中位随访 8 年时，32% 的死亡与 WM 有关，低、中或高危疾病的 8 年总生存（OS）分别为 100%、55% 和 27%。
（2）利妥昔单抗与嘌呤类似物
利妥昔单抗+氟达拉滨±环磷酰胺作为初始治疗有效，作为挽救性治疗其中位 PFS 超过 50 个月。但由于长时间的全血细胞减少和继发恶性肿瘤风险，不推荐用作一线治疗，但可用于高风险复发的患者。
（3）利妥昔单抗与苯达莫司汀
利妥昔单抗+苯达莫司汀（Benda-R）的疗效堪比利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松（R-CHOP）。患者接受 6 周期苯达莫司汀 90 mg/m2第 1～2 天，利妥昔单抗 375 mg/m2第 1 天，4 周一周期。二组 ORR 相似，但 Benda-R 组的 PFS 更长，且耐受性更好。
另有复发难治 WM 患者接受苯达莫司汀单药或与 CD20 单抗联合治疗，ORR 为 83%，中位 PFS 13 个月。治疗耐受性好，但既往接受过嘌呤类似物治疗患者的骨髓抑制时间较长。
另有回顾性研究显示接受 Benda-R 治疗的 WM 患者，苯达莫司汀 50-90 mg/m2 第 1～2 天，利妥昔单抗第 1 天，ORR 为 80%，主要毒性为中性粒细胞减少，中位随访 9 个月仍未达中位 PFS，治疗有反应患者中位血清异常蛋白减少 50% 的时间为 3 个月，未发生 IgM 复燃现象，66% 的患者完成治疗计划，10 名患者因毒性停止治疗。
（4）利妥昔单抗与硼替佐米
WMCTG 研究了硼替佐米+地塞米松+利妥昔单抗方案，硼替佐米 1.3 mg/m2，地塞米松 40 mg，第 1、4、8、11，利妥昔单抗 375 mg/m2第 11 天，共 4 周期作为诱导治疗，然后 4 周期作为维持治疗。ORR 为 96%，中位治疗反应时间 1.4 个月，60% 患者 4 周期后因外周神经病停止治疗，中位 PFS 为 66 个月。
硼替佐米 1.6 mg/m2每周一次，4 周一疗程，利妥昔单抗 375 mg/m2 每周期一次的方案也用于治疗 WM，88% 患者获得治疗反应，1 年无事件生存 79%，神经并发症少，12% 患者出现 3～4 级中性粒细胞减少。
Dimopoulos 研究中也采用硼替佐米+地塞米松+利妥昔单抗方案，为避免 IgM 复燃，第 1 周期未加入利妥昔单抗，在第 2～5 周期中加入，46% 患者发生外周神经病，最少随访 32 个月，中位 PFS 为 42 个月，PR 患者的 3 年 DOR 为 70%，3 年生存 81%。
IWWM 委员会注意到硼替佐米的神经毒性尤为突出，可能与 IgM 相关神经病或年龄相关并发症有关，每周皮下使用可能会减少硼替佐米神经毒性的发生频率和严重性。硼替佐米对干细胞没有毒性作用，长期随访多发性骨髓瘤（MM）患者未显示继发肿瘤风险，强烈推荐治疗时预防带状疱疹。
（5）利妥昔单抗与卡非佐米
卡非佐米是二代蛋白酶体抑制剂，MM 患者中神经毒性风险低。卡非佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗初治 WM 患者，ORR 为 87% ，MYD88 或 CXCR4 突变对结果无影响，无 ≥ 3 级神经毒性发生，中位随访 15.4 个月，65% 患者处于无进展状态。卡非佐米治疗 WM 属超说明书用药，目前只有美国能获取该药。
（6）利妥昔单抗维持治疗
一项回顾性研究显示利妥昔单抗维持治疗能增加 PFS 和 OS，不过增加鼻窦旁支气管综合征发生率。目前行德国的 MAINTAIN 研究正在进行，拟评估利妥昔维持 2 年的作用。
3. 干细胞移植
干细胞移植（SCT）是 WM 的挽救性治疗，特别是年轻多次复发或原发耐药的患者。EBMTR 研究显示 SCT 的 5 年 OS 为 69%，PFS 为 49%，复发率 47%，非复发死亡率 5.6%，CR1、PR1 时接受 ASCT 患者复发率明显降低，并有明显的无病生存和 OS 获益。
新药
1. 免疫调节剂
RV-WM-0426 研究中雷那度胺 15 mg 治疗既往接受过治疗的 WM 患者，结果显示单药雷那度胺的 ORR 为 29%，治疗反应发生在第 9～12 个周期时，可发生 IgM 复燃。中位随访 36 个月，中位进展时间 16 个月，5 年 OS 为 91%，最常见副作用为贫血和中性粒细胞减少。
泊马度胺+地塞米松+利妥昔单抗也用于以往接受过治疗 WM 患者的治疗，43% 的患者出现治疗反应，中位反应时间 2.1 个月，可发生 IgM 复燃，中位反应持续时间 15.1 个月。
2. mTOR 抑制剂
一项 Ⅱ 期研究中采用依维莫司治疗 60 例复发难治 WM 患者，PR 率 50%，微小反应率 23%，中位治疗反应时间 2 个月，中位 PFS 为 21 个月，毒性主要为血液学反应和肺毒性。既往未治疗有症状 WM 患者，依维莫司的 ORR 为 72%，血清 IgM 和 BM 不一致很常见，常会影响治疗评估。口腔溃疡是最常见毒性，地塞米松漱口有预防作用。
一项 1/2 研究中采用依维莫司联合利妥昔单抗±硼替佐米治疗 WM，反应率 89%，中位 PFS 为 21 个月。依维莫司治疗 WM 属超说明书用药。
3. BCR 途径抑制剂
依鲁替尼是 BTK 抑制剂，对慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤高危患者有效，因 BTK 可由突变的 MYD88 活化，故依鲁替尼治疗 WM 有其合理性。
Treon 采用依鲁替尼治疗有症状的既往接受过治疗的 WM 患者，中位治疗反应时间 4 周，ORR 为 91%，预估 2 年 PFS 为 69%，OS 为 95%。治疗相关毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少、鼻衄、房颤等。另有其它研究不但证实了依鲁替尼的有效性，而且证实治疗反应持续时间很长。
依鲁替尼治疗 WM 的耐受性良好，脱靶作用主要表现为出血并发症，对同时需要抗凝治疗或抑制血小板功能治疗的患者可能会增加出血风险，应注意。因 WM 患者可能还会出现 vWD，因此委员会推荐有出血病史患者治疗前应检查 vWD 活性；如果要进行手术则依鲁替尼应术前术后分别停药 3～7 天。
另一个脱靶作用是房颤风险，患者既往有房颤病史出现房颤发作时间短，几乎所有发生房颤的患者都可在心脏干预后或药物减量后继续治疗。对已有房颤需要抗凝治疗者，应考虑其它药物治疗。依鲁替尼能产生轻度 QT 间期缩短，机制不清，临床医师应根据风险来决定是否继续治疗。其它 BTK 抑制剂还包括 CC-292、ONO-4059、ACP-196 和 BGB-3111。
MYD88 和 CXCR4 突变对依鲁替尼的 ORRs 和治疗反应影响很大，MYD88 野生型 WM 的依鲁替尼 ORR 低，不会出现主要治疗反应，CXCR4 突变也会降低依鲁替尼 ORRs 和主要治疗反应率，并延迟治疗反应出现时间。委员会推荐拟进行依鲁替尼治疗时应检测 MYD88，并应对 MYD88 和 CXCR4 突变进一步研究。
未来的治疗选择
1. 哪些针对有症状 WM 患者一线治疗的临床试验应优先进行？
一线治疗的选择很多：化学免疫治疗、CD20 单抗与蛋白酶体抑制剂联合。一线治疗的目的是高反应率、延长 PFS。委员会认为无传统化疗药物的新药治疗 WM 的相关临床试验应当优先进行；此外依鲁替尼已获批一线治疗，因此需要进一步评估其在初治患者中的有效性和耐受性。
2. 哪些针对有症状 WM 患者挽救性治疗的临床试验应优先进行？
委员会认为 BCR 抑制剂与新药联合治疗复发难治患者的临床试验应当优先进行。BCR 抑制剂与蛋白酶体抑制剂联合可能会通过影响 MYD88 的相关途径而克服耐药。Obinutuzumab 对 CLL 和滤泡淋巴瘤有效，也是治疗 WM 的重点考虑药物。CXCR4 拮抗剂可能对 CXCR4 突变的 WM 有治疗活性。
总结
1. 利妥昔单抗单药可用于治疗继发 WM 的免疫性疾病，或是不能耐受免疫化学治疗的患者；
2. 高 IgM 患者应避免使用利妥昔单抗或应进行预防性血浆置换，以免因 IgM 复燃出现有症状的高粘血症；
3. 免疫化学治疗能产生持续治疗反应，适合多数患者；
4.BTK 抑制剂获批代表新的有效的治疗选择，其它 BCR 抑制剂、二代蛋白酶体抑制剂和 mTOR 抑制剂很有前景；
5. 多数 WM 患者如果有条件都应积极参加临床研究。
