肝素诱导的血小板减少（HIT）是抗体介导的药物反应，特征是血小板活化的免疫球蛋白（IgG）识别血小板因子 4（PF4）/肝素复合物，表现为明显的高凝状态。
加拿大的 Warkentin 教授在 BLOOD 杂志上以病例为媒介，介绍了 HIT 病史患者在心血管手术和血液透析时如何进行抗凝治疗。
既往曾有 HIT 的患者进行抗凝治疗时需要关注如下问题：（1）心脏手术、血管手术和血液透析中普通肝素（UFH）是明确的抗凝选择；（2）不同方法检测抗 PF4/肝素抗体；（3）抗 PF4/肝素抗体存在时间极短，通常只在急性 HIT 时才可检测到，几周或几个月后抗体极难检测到；（4）至少需要 5 天产生病理性血小板活化的抗体。
HIT 免疫生物学
HIT 免疫反应并非经典的获得性免疫反应，经典反应需要初次暴露于外源性物质，启动早期（暴露后 5～7 天）短暂的 IgM 反应，再次暴露于同一抗原后启动了 IgG 反应，该抗体可长期检测到。而 HIT 时暴露于肝素后导致相对快速的免疫反应，不论是初次还是再暴露，中位暴露 4 天后产生可检测到的抗 PF4/肝素抗体，至少 1 天后发生 HIT，也就是特征性的 HIT 发生窗口期 5～10 天。
还有一种称作快速发作的 HIT，它并不是发生了新的免疫反应，只是启动了急性血小板计数下降，因为近期有肝素暴露史，导致血液中存在 HIT 抗体。
病例 1 HIT 病史，现需紧急心脏手术
一名 51 岁男性患者，患有遗传性多核性幼红细胞伴酸溶试验阳性，曾发生过严重的 HIT，血小板最低至 8×109/L，HIT 抗体强阳性，后经达那肝素治疗好转， 3 年后因二尖瓣连枷发生急性肺水肿需要紧急心脏手术。此时应如何进行治疗？
HIT 抗体的血清恢复自然史
HIT 抗体存在时间短是 HIT 的明显特征，HIT 后抗体消失无法检测需要 40～100 天（根据不同的检测方法，如血清素释放分析 [SRA] 和酶联免疫吸附分析 [EIA]-IgG）。不过 HIT 抗体的生物学变化较大，一些患者在 HIT 后 1 或 2 周内抗体就转为阴性或弱阳性，而且如果患者发生急性 HIT 后继续肝素治疗，血小板计数也能恢复，因为 HIT 抗体水平逐渐消失。
病例 1 治疗
根据 HIT 抗体的血清恢复自然史以及患者 HIT 病史已有 3 年，所以该患体内存在明显 HIT 抗体的可能性几乎没有，现需要紧急心脏手术，所以推荐术中常规使用 UFH 抗凝治疗，术后抗凝采用达那肝素，术后第 6 天出现早期发作、持续性血小板减少，但此时 SRA 检测抗体仍为阴性，术后 2 周 SRA 强阳性时，血小板却恢复正常，因此术后发生的血小板减少与抗体出现无关，术后 UFH 未再使用，达那肝素也未交叉诱导血小板活化。患者最终恢复良好，未发生术后血栓。
病例 2 EIA 阳性、SRA 阴性，需心脏手术
一名 56 岁女性， HIT 病史（未发生血栓），因房颤使用达那肝素，血小板下降超过 57.4%，降至 77×109/L，4T 评分 6 分，无其它可解释的原因引起血小板减少，EIA 强阳性，SRA 阳性。现因二尖瓣返流拟行瓣膜修补术，HIT 后 24 周检测 SRA 阴性，但 EIA-IgG 阳性，此时患者如何进行抗凝治疗？
EIA 阳性、血小板活化分析阳性时的 HIT 复发风险
EIA 阳性/SRA 阴性患者接受肝素治疗并不会发生急性 HIT，以往也有报道 HIT 病史、血小板活化分析（SRA 或肝素诱导血小板活化 [HIPA]）阴性、但 EIA 阳性患者使用肝素治疗结局良好。
Warkentin 教授也总结了 20 例 HIT 病史的患者，因心脏或血管手术而需要 UFH 再暴露的经验，10 例患者 UFH 再暴露基线 EIA-IgG 阳性，UFH 再暴露时和术后治疗期间没有出现明显的 HIT，因此再暴露基线 EIA 阳性不增加后续血清转化为阳性 SRA 或强阳性 EIA（定义为 OD 增加＞100%）风险。
10 例基线 EIA 阴性患者中，4 例出现后续 SRA 血清转换，6 例出现 EIA 血清转换，10 例基线 EIA 阳性患者中，5 例出现后续 SRA 血清转换，7 例出现 EIA 血清转换。20 例患者中只有 1 例患者出现 HIT 复发，而且该患者基线 EIA 阴性。
病例 2 治疗
推荐术中抗凝治疗采用 UFH，术后血栓预防采用达那肝素，瓣膜修补术中顺利，术后没有血小板减少提示出现 HIT，因术后第 14 天发生房颤，抗凝治疗由皮下达那肝素转换为阿哌沙班，未发生血栓。
术后第 7 天检测出现 EIA-IgG 和 SRA 血清转换，术后第 10 天出现 EIA-IgA 血清转换，SRA 峰活性出现在术后第 13 天。虽然出现 SRA 血清转换强阳性，但患者临床经过顺利，没有 HIT 复发，值得注意的是术后第 12 天的检测中发现达那肝素诱导血小板交叉活性反应，但未形成明显的临床表现。
病例 3 拟 UFH 再暴露时 SRA 阳性
一名 76 岁女性，因预防血栓接受 UFH 治疗时发生 HIT，12 周后发现肾癌侵袭下腔静脉和右心房而拟行心脏手术。EIA-IgG 和 SRA 强阳性，此时该患应如何进行抗凝治疗？
1. 血小板活化分析阳性患者需要心脏或血管手术时如何治疗？
血小板活化分析阳性（SRA 或 HIPA）时，如果需要紧急心脏或血管手术，有 3 种处理方法：（1）术中抗凝采用非肝素抗凝药，优选比伐卢定；（2）术中采用 UFH 联合血小板抑制剂如伊洛前列素；（3）治疗性血浆置换（TPE）使血清由阳性转为阴性或减少 EIA 滴度。
Warkentin 教授推荐第 3 种方法，该法允许手术医师使用惯用的肝素，无需紧急手术时还要研究如何使用新的抗凝药物，而且使用比伐卢定和伊洛前列素也各有不足之处。
病例 3 因其为紧急手术，没有时间等待 SRA 转阴，Warkentin 教授采用 TPE 将患者 SRA 阳性转化为阴性，经过 4 次血浆置换虽然 SRA 阴性，但 EIA-IgG 仍为中等阳性，患者接受心脏手术，没有出现急性 HIT 表现，也没有发生术后血清转换。
那么 TPE 后 SRA 转阴是不是总是先于 EIA 转阴呢？为此 Warkentin 教授进行了研究，结果证实 SRA 阴性总是发生在 EIA 转阴之前，这意味着要想 EIA 转阴还需要在 SRA 转阴的基础上进行更多次的血浆置换。Welsby 等对近期发生 HIT 但需要心脏移植且 EIA 阳性（血小板聚集试验阴性）的患者，采用术中 TPE 以减少抗 PF4/肝素抗体水平，没有患者出现 HIT 复发。
2. 心脏或血管手术需要肝素再暴露时 HIT 的复发风险
Warkentin 教授总结了 20 例 HIT 病史患者，因心脏或血管手术而需要 UFH 再暴露的经验，只有 1 例患者（5%）出现 HIT 复发，这 20 例患者术后皆未给予肝素治疗，而是给予达那肝素、磺达肝葵钠、华法令、氯吡格雷/阿斯匹林，甚至未接受抗凝治疗。术后未再接受肝素治疗意味着 HIT 复发风险很低，因为没有免疫反应的发生。不过如何解释仍有 1 例患者发生 HIT 复发呢？
患者术后正在接受磺达肝葵钠预防血栓治疗，第 7 天血小板减少 86.5%，降至 20×109/L，超声证实无症状下肢深静脉血栓，HIT 抗体强阳性，甚至体外无肝素存在时也能活化血小板，但与磺达肝葵钠无交叉活性反应，因此该患的血清学特征提示是延迟发作 HIT ，也称自身免疫 HIT。
该患另一个不寻常是以往二次 HIT 发作（1998 年和 2009 年）都表现为持续 HIT，超过 4 周，这很少见。另外患者出现全身斑丘疹，这也不是 HIT 特征。
Warkentin 教授的 20 例患者再暴露肝素时 HIT 复发率为 5%，这与 Dhakal 报道的结果相似。这 20 例患者中 EIA-IgG 血清转换率为 13/20，其中 9 例还有 SRA 血清转换，提示 HIT 病史患者出现抗 PF4/肝素反应时，更易出现血小板活化抗体，此时如果患者术后接受肝素治疗（不推荐）或是出现明显的反应性自身免疫样血小板活化抗体（缓冲液对照检查中也有大量血清素释放）时就会发生 HIT，下面将要讨论这一现象。
3. 存在自身免疫样 HIT 抗体，缓冲液对照检查阳性是 HIT 复发的风险标志
Warkentin 教授的 20 例患者再暴露于肝素时，13 例发生 EIA-IgG 血清转换，其中 9 例出现 SRA 血清转换，缓冲液对照检查中（0 U/mL UFH），上文中的 HIT 复发患者血清诱导的血清素释放结果最强烈，这种现象与各种特殊 HIT 类型的临床特征相关，如迟发 HIT、持续性 HIT、磺达肝葵钠诱导 HIT 以及自然发生的 HIT 综合征，该患的这种血清学特征能够解释 HIT 复发，是因为抗体通过（非肝素性）血小板相关的氨基葡聚糖促进了血小板活化。
4. 复发抗 PF4/肝素免疫反应的血清学特征
除了高频发生 SRA 阳性，复发抗 PF4/肝素免疫反应还具有以下特征，无论是否出现 HIT，抗体形成时间与与初次肝素暴露后抗 PF4/肝素抗体形成时间没有差别，初次 HIT 时的抗体异构体（IgG、IgA、IgM）以及 UFH 再暴露时再次血清转换时都不会形成更多的新的异构体。
5. 包括监测术后血小板计数在内的治疗推荐
对再暴露于 UFH 患者，即便术后不再应用肝素，仍具有 HIT 复发风险，因此推荐每天监测血小板计数，特别是术后第 5～10 天，推荐收集术后系列血标本用于进一步研究是否还存在其它不可预期的血小板减少原因。术后第 5～14 天出现的任何血小板计数减少超过 30%，都按 HIT 进行治疗，例如可以将术后磺达肝葵钠由预防量转为治疗量。
6. 患者有 HIT 病史且需要机械性瓣膜治疗时如何处理？
如果患者有明确的 HIT 病史，已不能检测出 HIT 抗体，正在接受华法令治疗，现需要机械性瓣膜手术治疗。如果采用经典的 UFH 或 LMWH 作为桥接治疗是不适宜的，因为有重新诱发 HIT 抗体的风险。
Warkentin 教授推荐手术前 2 天停用华法令，并在手术前给予凝血酶原复合物和小量静脉内维生素 K，这样可以避免术前肝素桥接治疗。凝血酶原复合物中含有肝素，因此应避免在手术前更早时间给予。心脏手术按照常规肝素抗凝、鱼精蛋白解救程序进行。
术后一旦出现明显凝血表现，推荐给予静脉 UFH 治疗，开始低剂量（500 U/h），其后 3～4 天内剂量逐渐提高。该治疗违反了手术应避免 UFH 的原则，但在机械性瓣膜手术时 UFH 为优选，理论上华法令治疗最初 96 h 内安全，所以第 4 天晚间开始 5 mg 磺达肝葵钠治疗，第 5 天晨 7.5 mg 磺达肝葵钠治疗，然后磺达肝葵钠每天一次治疗，且继续与华法令交叠（另一种抗凝可采用达那肝素）。血小板计数至少进行至术后第 10 天。
7. 血液透析
血液透析时主要的抗凝药物也是 UFH，血液透析以及其它肾脏替代治疗与心脏/血管手术有着重要的区别，即血液透析患者并非只是一次暴露于肝素，而是需要持续或间断的肝素暴露。所以当患者既往有 HIT 病史时，急性血液透析或其它肾脏替代治疗时通常需要使用非肝素抗凝治疗，如达那肝素、比伐卢定、磺达肝葵钠或阿加曲班。
上述药物理论上可以持续应用，但高昂费用以及不方便获取使得研究者们在 HIT 抗体血清转阴后重新使用 UFH 进行抗凝治疗，多篇报道介绍了成功经验，不过的确有个别病例发生了 HIT 复发，其复发特征与 Warkentin 教授介绍的病例相似。不过根据现有经验对既往 HIT 病史，需长期血液透析的患者，重新考虑使用 UFH 是合理的，当然要与患者讨论风险与获益。
如果考虑重新开始 UFH，必需检测透析前后的血小板计数，并收集透析前后血液标本检测 HIT 抗体，至少要持续 2 周。尽管 HIT 复发风险较低，但必需警惕 HIT 复发可能。理论上重新启动 UFH 治疗第 5～14 天时，UFH 输入速度要慢（超过 30 min），以防发生过敏反应
8. SRA 阳性亚急性 HIT 患者使用 UFH 的不良后果是什么？
亚急性 HIT 是指患者有可检测到的使血小板活化的 HIT 抗体，但是血小板计数正常，多发生于 HIT 恢复不久（几周）或是 UHF 暴露后形成了 HIT 抗体但未发生 HIT，此时如果使用 UFH 或是 LMWH 将会导致什么不良后果呢？
使用治疗剂量（5000 U 的 UFH 或 LMWH12 000 U）导致快速血小板下降（快速发作 HIT），有时还可发生危胁生命的过敏反应。如果 UFH 用于血管手术患者，还可发生急性术中血栓，此情况罕见。目前尚无报告患者因心肺旁路使用 UFH 时发生不良结果，可能是大量 UFH 对 HIT 抗体的不良反应有预防作用，心室辅助装置手术中使用 UFH，术中皆未发生血栓，但术后血小板计数更低。
HIT 有很多互相矛盾之处，但可以想象 HIT 抗体阳性的患者接受心脏手术时使用高剂量 UFH 导致灾难性结果的风险远远低于所设想的。
总结
下表总结了肝素再暴露的相关概念以及对有 HIT 病史患者的治疗推荐：
