华盛顿大学医学院的 Kahl 教授在 Blood 杂志上发表了一篇综述，全面阐述了 FL 的病理、基因突变、临床病程及预后、治疗现状及进展等。
在西方国家，滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性淋巴瘤，采用标准化疗的手段仍然无法将其治愈。但利妥昔单抗（RTX）的引入为其治疗带来了极大的利好：RTX 联合标准化疗显著提升了 FL 的总体生存（OS），RTX 维持治疗延长了无进展生存（ PFS）。
1. 病理特点
FL 起源于生发中心 B 细胞（GCB），发病机制与正常的生发中心反应密切相关。其特征性改变为 t（14；18）（q32；q31）易位，这一改变常发生在 B 细胞生长发育的初期。带有 t（14；18）的 B 细胞能进入生发中心并在此得以增殖，BCL2 基因的异位表达使此类 B 细胞具有存活优势，并获得了发展为恶性肿瘤细胞的遗传学改变。
FL 主要表现为肿瘤性 GCB 的增殖，包括中心细胞和中心母细胞，现行的 FL 分级系统将中心细胞与中心母细胞的比例作为评估指标：1～2 级 FL 定义为每高倍镜视野中心母细胞 ≤ 15 个，3 级 FL 定义为每高倍镜视野中心母细胞>15 个，3 级 FL 又分为 FL3A 和 FL3B，其中 FL3B 表现为 t（14；18）和 CD10 表达的缺如、P53 和 MUM1/IRF4 的表达增加，其病程与弥漫大 B 细胞淋巴瘤类似。
2. 突变情况
FL 中主要存在两种复发性突变：（1）t（14；18）易位；（2）MLL2 基因的失活。t（14；18）易位在 FL 中的发生率约为 85%，该突变使得 BCL2 与 IGH 并置，虽然 BCL2 基因的表达失调并不足以导致淋巴瘤的产生，但其抗凋亡作用为肿瘤细胞的存活提供了条件。
MLL2 基因失活的发生率>80%，H3K4 基因甲基化能介导和调控 MLL2 激活基因转录的功能，组蛋白修饰基因 CREBBP、EZH2、MEF2B、EP300 的突变率分别为 33%、27%、15% 和 9%。
这意味着：表观遗传学紊乱及 BCL2 基因的表达失调是 GCB 转化为恶性肿瘤细胞的主要原因。此外，TNFRSF14 基因的失活、抑癌基因 TNFAIP3/A20 及 EPHA7 的表达缺失也是 FL 的发病机制之一。
3. 肿瘤微环境
肿瘤微环境对于 FL 发生发展的重要性不言而喻，非恶性基质细胞基因表达的预后价值大于肿瘤性 B 细胞。T 细胞上表达较多的基因常与有利结局相关，而巨噬细胞、滤泡树突状细胞上表达较多的基因常与不利结局相关，这意味着免疫监控与允许性肿瘤微环境共同决定了 FL 的病程。越来越多的研究证据表明：BCR 信号通路及其下游通路对 FL 细胞的存活发挥着重要作用
4. 病程及预后
FL 作为高异质性疾病，预后相差较大。预后的判断主要根据临床及实验室结果，在利妥昔单抗时代前，通过 4000 例 FL 患者的数据库得出的国际淋巴瘤预后指数（FLIPI），FLIPI 列出 5 项预后不良的因素：
结节累及的部位 >4；
LDH 升高；
年龄 >60 岁；
分期为 III 期或 IV 期；
血红蛋白<12 g/dL。
具有以上 0～1 个因素的归为低危组；2 个因素的为中危组，3 个因素以上的为高危组。经统计，低、中、高危组 10 年生存率依次为 71%、51%、36%。
进入利妥昔单抗时代，FLIPI-2 成为新的预后评估手段，其包含的 5 项预后评估因素如下：（1）年龄>60 岁；（2）β2 微球蛋白升高；（3）血红蛋白<12 g/d；（4）骨髓累及；（5）淋巴结直径>6 cm。
近来，将 7 个基因（EZH2、ARID1A、MEF2B、EP300、FOX01、CREBBP、CARD11）的突变情况与 FLIPI 结合起来以评估 FL 预后，简称为 m7-FLIPI，它提供了一个评估预后的整合性模型。
目前发现，对于 FL 长期生存最有预测价值的因素是第 1 次标准化疗后缓解状态的持续时间，研究 NLCS 纳入 588 例 FL 患者，均采用 CHOP 化疗方案，结果发现 20% 的患者在 2 年内出现疾病进展，其 5 年生存率为 50%；而另外 80% 患者的 5 年生存率为 90%。
5. 疾病转变
据统计，在 FL 的整个病程中，约有 45% 的患者会发生疾病的转化，转化原因可能与基因突变以及肿瘤微环境相关。但目前尚无评估其转变风险的细胞遗传学及分子学标志物，MYC 及 TP53 基因的表达上调可能与之相关。
6. 治疗进展
（1）局限期 FL 的治疗
局限期 FL 指的是 An Arbor I 期或 II 期的患者，以往的研究表明 40～50% 的局限期 FL 患者采用 X 线体外放射，如果无疾病控制不良的情况出现，其放射范围可减小。研究发现，化疗+放射治疗能够提升 PFS，但对 OS 无明显影响，因此对于局限期 FL 患者而言，采取观望等待的策略也是可以考虑的。如果患者诊断后的期望存活时间 <15 年，观望等待是较为合适的选择。
（2）进展期 FL 的治疗
进展期 1～2 级及 3a 级 FL 被视为无法治愈的，但其对治疗反应性较高，中位 OS 超过 12 年。根据症状和肿瘤负荷的情况可以将进展期 FL 分为 4 类：1. 无症状，肿瘤负荷低；2. 无症状，肿瘤负荷高；3. 有症状，肿瘤负荷低；4. 有症状，肿瘤负荷高。其中 1 和 4 是发生率较高的情况，以下对此两者进行讨论：
无症状且肿瘤负荷低的进展期 FL
仍推荐采用观望等待的策略。在利妥昔单抗时代前，斯坦福大学的多项研究发现：低肿瘤负荷患者采取观望等待与立即进行治疗所带来的 OS 结局并无显著差异。
利妥昔单抗引入 FL 治疗后，Ardeshna 等进行了一项研究，A 组患者接受观望等待；B 组接受利妥昔单抗治疗（每周 1 次，共 4 周）；C 组接受利妥昔单抗治疗（每周 1 次，共 4 周）+利妥昔单抗维持治疗（每 2 月 1 次，共 2 年）。
经过 32 月的随访发现，ABC 三组的 3 年生存率未见差异（均在 95% 以上），但 A/B/C 三组的 3 年 PFS 存在差异，分别为 33%、60%、81%。3 年内无需化疗或放射治疗的比率分别为 48%、80%、91%，有显著差异。
综上得出以下结论：①由于是否采取治疗对 OS 影响不大，因此观望等待是低肿瘤负荷 FL 患者的合理选择；②采用利妥昔单抗治疗可能会延长 PFS 以及推迟首次化疗；③某些患者采用利妥昔单抗治疗或许具有生活质量方面的受益。
有症状且肿瘤负荷高的进展期 FL
对于此类患者，在传统化疗中加入利妥昔单抗能显著改善生存情况，包括：治疗反应率、PFS、无事件生存时间及 OS。显然，利妥昔单抗+化疗是其推荐治疗。
但选用何种化疗方案以联合利妥昔单抗仍是一大疑问，在苯达莫司汀前，三种使用较多的 RTX+化疗方案依次为： RCHOP（60%）、RCVP（27%）、R-氟达拉滨（13%），分析后发现，此三种方案中 RCHOP 方案的疗效最佳。
苯达莫司汀是一种烷化剂，目前苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）成为 FL 治疗的主要方案之一，Rummel 等的研究将 BR 方案与 RCHOP 方案比较发现：两组化疗总体反应率基本无差别（BR 为 92.7%，RCHOP 为 91.3%），BR 组的完全缓解率（CR）优于 RCHOP（39.8%：30%），PFS 也是 BR 优于 RCHOP，OS 未见差别。
且两组化疗的毒性反应差别不大。综上，我们可以认为：对于高肿瘤负荷的 FL 患者而言，BR 方案是比 RCHOP 更好的选择。
（3）复发/难治性 FL 的治疗
对于利妥昔单抗难治的 FL 患者，苯达莫司汀是其推荐治疗，单药总体反应率（ORR）为 75%，平均 PFS 为 9.3 月。用法为：苯达莫司汀 120 mg/m2，d1-d2（28 天 1 周期）。如果骨髓抑制等不良反应较重，对苯达莫司汀用量进行调整也是必须的，大部分临床医师仍然青睐 BR 方案，此时一般将苯达莫司汀用量降至 90 mg/m2，甚至更低的 70 mg/m2。
此外，新药物及新技术不断应用于复发/难治性 FL 的治疗，PI3K 抑制剂（Duvelisib）、BTK 抑制剂依鲁替尼 （Ibrutinib）、免疫调节剂来那度胺以及 CAR-T 治疗也是其临床试验的研究方向。
总结
总体来说，滤泡性淋巴瘤仍具有不可治愈性，但长期生存的希望较大。对于局限期 FL 和低肿瘤负荷的进展期 FL 而言，观望等待是合理选择。高肿瘤负荷的进展期 FL 患者，BR 和 RCHOP 为较好方案。未来的 FL 的研究方向可能为：（1）寻找判断高危患者的预后标志物；（2）继续研发新型靶向治疗药物；（3）降低 FL 向其它疾病的转化率。
