造血干细胞移植（HCT）受者和细胞毒化疗患者的呼吸道病毒感染与社区感染相似，但免疫系统受损患者感染时间延长，发生肺炎、迟发气道阻塞和死亡几率增高。人类鼻病毒（HRVs）、人类冠状病毒（HcoVs）和人类博卡病毒（HBoV）的相关信息较少。美国 Waghmare教授在BLOOD杂志上对以上病毒引起的肺部感染进行了阐述。
免疫系统受损患者感染呼吸道病毒时的重要特征是极易由上呼吸道感染（URTI）发展为下呼吸道感染（LRTI），评估发生进展风险因素可以鉴别哪些患者可从早期治疗中获益。
病例1
10岁男孩急性T淋巴细胞白血病复发，拟行第二次无关供者脐血移植，
-14天接受常规鼻咽拭子PCR分析，HRV阳性，但患者无症状，胸部CT正常，第-6天开始白消安、氟达拉滨预处理，第-1天完成TBI200 cGy。移植物抗宿主病（GVHD）预防包括环磷酰胺第-3天，麦考酚酯第0天。
第-1天患者出现干咳，无其它伴随症状，肺检查正常，第0天咳嗽加重，鼻塞，肺听诊清晰、氧饱合度正常，输入细胞后15分钟，出现呼吸衰竭，转入ICU插管治疗。胸片见双肺间质弥漫片状毛玻璃样改变，考虑肺水肿，心脏超声证实存在急性收缩期心功能不全。
再次鼻咽拭子PCR分析证实HRV阳性（CT=17），尽管治疗后呼吸功能有一过性改善，但心功能不全持续恶化，最终于移植后第+13天死于多器官衰竭。
病例2
一名77岁女性急性髓系白血病异基因HCT后6年，因发热伴上呼吸道症状3天、呼吸困难需吸氧1天就诊。呼吸音粗糙减弱，轻度心动过速，因慢性GVHD强的松（<0.5mg/kg/天）和西罗莫司治疗，淋巴细胞0.86×109/L，中性粒细胞5.26×109/L，吸烟史，鼻咽拭子PCR分析RSV阳性，胸片正常，胸CT见散在毛玻璃样损害和小叶中心结节。BAL示RSV阳性。
患者开始利巴韦林2 g雾化吸入，tid，2天后症状改善，第5天利巴韦林改为600mg，tid，po，共7天。
诊断考虑
PCR检查现已代替传统病毒培养和直接荧光抗体检查病毒，上述病例中，无论患者是否有症状都可以通过上呼吸道标本检测到呼吸道病毒。一旦临床和影像学证据显示LRTI存在，常规应进行支气管肺泡灌洗（BAL）明确下呼吸道是否受累，方便靶向病毒和潜在共同致病原的治疗。
检测到下呼吸道病毒阳性与不良结果有关，病例１中临床表现迅速恶化说明存在多种病因，但未能行BAL检查，病例1表明了经验性治疗的局限性和缺少特异性治疗。病例2中BAL显示RSV阳性，患者感染发生在移植后很长时间，强调了接诊医师获得患者完整病情资料的重要性。
治疗
针对HCT受者和血液系统恶性疾病患者，现已有几种方案用于预防和治疗呼吸道病毒感染（图1）， 下面将介绍Waghmare教授所在医学中心有关呼吸道病毒感染的预防和治疗推荐。
图1移植后呼吸道病毒感染治疗策略
1.RSV
有研究证实利巴韦林能阻止URTI进展为LRTI，降低HCT受者死亡率，目前国际指南推荐雾化吸入或全身使用利巴韦林联合IVIG治疗异基因HCT受者的RSVURTI、有风险进展为LRTI的患者。淋巴细胞减少是较为特异的进展为LRTI的风险因子。
Waghmare教授所在医学中心推荐HCT受者出现RSV URTI伴淋巴细胞减少时使用利巴韦林，其它风险因素如吸烟史和TBI用于进一步分层。由于雾化吸入利巴韦林的费用明显增加，且吸入方式的优越性缺少明确结论，所以推荐口服利巴韦林。
采用MD安德森免疫缺陷评分，病例2中患者中等风险发展为LRTI和死亡，利巴韦林治疗也是中等获益。该患移植后5年才发生病毒感染，对于这种迟发感染利巴韦林治疗获益的研究很少。病例2中患者呼吸道症状缓解后由雾化吸入利巴韦林转为口服，此类中等风险或是儿科患者是否可以只采用口服利巴韦林治疗仍有待研究。免疫球蛋白使用的获益仍有待进一步研究。
2.流感病毒
现已有多个指南总结了免疫受抑患者早期流感病毒治疗的重要性，目前神经氨酸苷酶抑制剂（NAIs）用于流感病毒的一线治疗和预防。虽然尽早治疗与良好的结果相关，但延迟治疗同样获益，现有的NAIs包括口服奥塞米韦、吸入扎那米韦和静脉用帕拉米韦。
许多流感病毒突变导致奥塞米韦和帕拉米韦耐药，但扎那米韦并不耐药，因此可用于治疗耐药病毒株。静脉用帕拉米韦获批的是单剂治疗，但对于免疫功能缺陷患者可能剂量不足，不过明确的持续时间仍未确定。此外免疫功能缺陷患者的多药耐药病毒株可以采用联合治疗。
3.副流感病毒
回顾性研究显示利巴韦林对副流感病毒无治疗作用， Waghmare教授以往曾采用雾化吸入利巴韦林治疗，认为能中等程度降低总死亡率，但对呼吸衰竭引起的死亡没有作用。由于缺乏临床有效性的明确证据，现已不再采用利巴韦林治疗PIV感染，单独IVIG的作用也有待确定。
4.其它呼吸道病毒
免疫功能受抑患者的呼吸道病毒感染治疗通常是支持治疗（表1），体外研究显示利巴韦林对HMPV有效，但该药易引起溶血性贫血，限制了其应用，而且大型研究显示并不减少死亡率。目前没有治疗HCov、HRV、HBoV或肠病毒的抗病毒药物获批上市，不推荐使用IVIG，病例1患者推测存在HRV LRTI，但没有针对HRV的特异治疗。
表1 HCT受者治疗与预防推荐原则
5.移植候选者的呼吸道病毒感染
移植前发现呼吸道病毒感染是非常复杂的情况，有许多问题待解。国际指南推荐此时应延迟预处理方案进行时间，但原发疾病进展或供者情况常会受影响决定。有症状的患者病毒阳性时死亡风险增加，无症状患者中未观察到这种结果，因此有症状患者应延迟异基因移植，即便只是致病毒力较差的HRV。
Waghmare教授所在医学中心对所有有症状的成人HCT候选者都要进行呼吸道病毒检查，如果阳性且病情允许应延迟移植（表2）。儿科患者无论是否有症状都要进行PCR检查，因为儿童易感且感染持续时间长。无症状感染是否需要延迟移植需要进一步研究。病例１说明无症状感染与心肺疾病导致的死亡相关，尽管最终死亡是多因素的，但呼吸道感染是原因之一。
表 2移植前呼吸道病毒感染治疗推荐
6.糖皮质激素治疗的作用
Waghmare教授所在医学中心推荐如果条件许可应减少免疫抑制治疗，但糖皮质激素的作用会因病毒而变化（表3）。糖皮质激素（>1mg/kg/天）和因流感病毒感染而需要机械通气间存在负相关，低剂量糖皮质激素（<1mg/kg/天）对进展为LRTI或死亡的影响不大，因此推荐较低剂量的激素治疗。
表 3 糖皮质激素治疗在呼吸道病毒感染性疾病中的作用
预防策略
1. 感染防治措施
多个指南对呼吸道病毒感染预防进行了推荐。怀疑呼吸道病毒感染的患者应当经验性密切观察并快速启动诊断性检验。手卫生尤其重要，因为多数呼吸道病毒通过直接接触传播。有症状的工作人员应避免与患者接触，有症状的探访者也不应探视。免疫功能缺陷患者感染时间通常延长，指南推荐HCT受者疾病期间、住院期间和病毒持续感染期间应隔离以预防疾病传播。
2．流感疫苗
推荐所有超过6月龄的血液恶性疾病患者都接受失活流感疫苗（IIV）接种，但美国感染性疾病协会对接受强化疗患者不推荐疫苗接种。
患有恶性疾病儿童的免疫反应通常较低，但接种依然能减少呼吸道感染和住院时间，成人癌症患者疫苗接种可降低死亡率，65岁以上患者流感疫苗接种后抗体产生减少，因此应使用高剂量IIV配方。免疫受抑患者不应接受减毒流感活疫苗（LAIV），但流感爆发时例外，此时LAIV是更有效的治疗选择。
HCT后流感疫苗的接种时间主要依据当地流病学情况，HCT后免疫学反应更好。超过6月龄HCT受者应在移植后6个月开始每年接受IIV接种，如果流感爆发可在移植后4个月接种。减低强度HCT移植前也可以接种，能产生保护性抗体。流感疫苗也推荐用于患者家人、密切接触者和卫生从业人员。
LAIV不推荐用于移植后不足2个月HCT受者或是因GVHD而免疫抑制严重患者。与严重免疫受抑患者接触者进行LAIV接种时，指南推荐接种后7天应避免与患者接触 。
3.流感药物预防
免疫受抑患者病毒暴露后应考虑使用NAIs预防，如果移植后超过4个月应立即接受疫苗接种，接种后2周开始奥塞米韦和扎那米韦预防。药物预防推荐用于HCT后不足2年的患者，或是超过2年但免疫功能受损严重患者，无论是否曾经接受过疫苗接种。由于预防性应用非常广泛，可能会出现奥塞米韦耐药。
帕利珠单抗获批用于预防免疫功能受损高危婴儿的（≤2岁）RSV支气管炎，帕利珠单抗预防不适用于较大儿童和成人，但在疾病爆发时可以应用，只是价格昂贵。
新治疗方法
1.抗病毒药物
几种抗RSV病毒感染的药物正在研究发中，包括口服RSV抑制剂GS-5806、核苷类似物ALS-8176、小分子干扰RNA ALN-RSV01等。
抗流感病毒药物是研究中的重要领域，静脉用扎那米韦对奥塞米韦耐药的H275Y病毒株有治疗作用，能减少病毒负荷且安全性良好。兰那米韦（Laninamivir）为单剂吸入药，能降低疾病恶化时间，对奥塞米韦耐药株有效。法匹拉韦是RNA依赖性RNA多聚酶复合物抑制剂，即将上市。硝唑尼特能减少成人和青少年的流感症状持续时间。
DAS181是重组融合蛋白，能裂解呼吸道上皮表面的涎酸残基并阻止流感病毒融合和进入，该药对PIV也有治疗作用。
几种药物对HRV和肠病毒有效，包括普来可那立和Vapendavir，有研究认为HRV-C可能对上述药物耐药。
2.抗体治疗
针对RSV的抗体包括高滴度RSV免疫球蛋白、人源化IgG1单克隆抗体Motavizumab和主要可能用于预防的MEDI8897单抗；针对流感病毒的有高度免疫的免疫球蛋白 、抗流感病毒血浆；抗IgE单抗奥马珠单抗用于HRV感染。
3.疫苗
目前有几种针对RSV和 PIV的疫苗正在研究中，还有针对HMPV的疫苗也在研究中；疱疹疫苗既用于移植供者也用于受者的研究正在进行中。
4.主动性T细胞
病原特异性T细胞是另一种可能的治疗手段，随着细胞加工和扩增技术的进步，这种治疗可能会影响呼吸道病毒感染HCT受者的结果。
未来方向
由于PCR检测的普及，呼吸道病毒感染的诊断进步迅速，但也有新的问题出现；虽然多数感染轻度自限，但严重者可导致患者住院、发生慢性肺疾病甚至死亡；虽然HCT后或免疫受抑患者RSV、PIV和流感病毒的感染已十分清楚，但仍需进一步研究；呼吸道病毒研究中最重要的事是明确移植前感染的影响、鉴定用于预测的生化指标等；此外病毒传播机制和决定因素也需进一步研究，这将对预防策略产生影响；最后需要研发新的治疗方法和疫苗，系统性评估新的和已存在的治疗手段。
