t（9；22）（q34；q11.2）染色体异位导致 BCR-ABL1 基因融合，费城染色体（Ph）是慢性髓系白血病（CML）的病因，因为 BCR-ABL1 蛋白具有酪氨酸激酶作用，导致细胞异常增殖。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼是 CML 的标准治疗，二代 TKIs 尼洛替尼和达沙替尼既往用于伊马替尼耐药或不耐受患者，现在也已成为新诊断 CML 患者的标准治疗选择。
BCR-ABL1 融合导致遗传学不稳定，可致附加染色体异常（ACAs，主要 ACAs 包括双 Ph 染色体，三体 8，等臂染色体 (17)(q10)，1% 慢性期 CML 新诊断时即有上述改变，对伊马替尼的治疗反应有不良影响，导致疾病进展至，总生存降低。不常见的 ACAs 如 t(3;12) 和 t(4;6) 也常见于 CML 加速期和急变期。
因 BCR 断裂点不同可导致不同的 BCR-ABL1 ，95% 以上患者 BCR-ABL1 为 M 型 e13a2（b3a2）或 e14a2（b2a2），断裂点位于 BCR 内含子 13 或 14；大约 1%-2% 的 CMLs 显示 m 型 e1a2，断裂点在 BCR 内含子 1；BCR 的 19 内含子处也有一断裂点，产生μ型 e19a2，编码蛋白分子量 230KD。
截至目前为止，只有 50 例 e19a2 BCR-ABL1 CML 报道，15 例接受 TKIs 治疗，其中 14 例一线伊马替尼治疗，但通常反应差，多数最终需二代 TKI 治疗或死亡。目前尚无 e19a2 BCR-ABL1 CML 患者一线达沙替尼治疗的报道，日本的 IKEDA 医师报告了一例 CML 患者，为 e19a2 BCR-ABL1 、双 Ph 染色体，一线达沙替尼治疗成功。
患者为 72 岁女性，2007 年因肺癌手术后每 3 个月进行一次常规检查，2012 年发现外周血 WBC 15.6×109/L，原始细胞 1%，中幼粒 12%，晚幼粒 3%，杆状粒细胞 2%，成熟粒细胞 63%，嗜碱细胞 1%，嗜酸细胞 1%，单核细胞 4%，淋巴细胞 13%，Hb148 g/L，PLT170×109/L，LDH818 U/L，全身 CT 未发现脾大和肺癌复发表现。
骨髓示髓系细增生占 72%，早幼粒 8.4%，中幼粒 12.0%，晚幼粒 8.0%，杆状粒细胞 35.6%、成熟粒细胞 5.6%，嗜酸细胞 8.0%，嗜碱细胞 1.6%，原始细胞 2.4%，符合 CML 慢性期改变。外周血检查发现 14% 单一 BCR-ABL1 融合和 82% 双 BCR-ABL1 融合，骨髓 20 个分析细胞均为 47，XX ，t（9;22）（q34;q11.2）, +der（22）（9;22）。
外周血定量 PCR e19a2 BCR-ABL1 100 万拷贝/μg RNA，直接测序也证实了这一结果，此外还存在附加 ABL1 突变。患者接受达沙替尼治疗，6 个月时获得完全细胞遗传学缓解，12 个月后 e19a2 BCR-ABL 降至 96 拷贝/μg RNA， BCR-ABL1/ABL1 比率 0.0094%，获得主要分子学反应。
截至目前共有 16 例诊断 e19a2 BCR-ABL1 CML 的患者接受了 TKIs 治疗，1 例一线尼洛替尼，17 个月后获得主要分子学反应；14 例一线伊马替尼治疗，大部分反应不佳，其中 3 例二线尼洛替尼治疗，1 例获得不完全细胞遗传学缓解，其余 2 例三线达沙替尼治疗也未获成功；2 例患者二线达沙替尼治疗，皆获主要分子学反应；本文患者一线达沙替尼治疗 12 个月获得主要分子学反应。
根据上述结果，治疗 e19a2 BCR-ABL1 CML 时达沙替尼可能优于尼洛替尼，尤其是初始伊马替尼治疗失败者，当然患者数量太少，此时下结论为时尚早。此外一线伊马替尼、二线尼洛替尼治疗和三线达沙替尼治疗全部失败的 2 例患者可能与 ACA 或 ABL1 突变有关。
16 例接受 TKIs 治疗的 e19a2 BCR-ABL1 CML 患者中有 8 例存在双 Ph 染色体，2 例在疾病过程中出现主要 ACAs 改变：+8 和 i(17)(q10)。TKI 时代前 e19a2 BCR-ABL1 CML 也显示了高 ACAs 发生率，包括双 Ph 染色体，而只有不足 5% 的 e13a2/e14a2 BCR-ABL1 CML 才有 ACAs ，所以高 ACAs 发生率，尤其是双 Ph 染色体，可能与 e19a2 BCR-ABL1 CML 发病机理相关。
Fabarius 曾报道伊马替尼治疗时 ACAs 能延长主要分子学反应时间，缩短总生存。伊马替尼治疗的 14 例 e19a2 BCR-ABL1 CML 中，开始治疗时即有 ACAs 的 5 例患者均未获完全细胞遗传学反应，意味着 ACAs 使得 e19a2 BCR-ABL1 CML 和 e13a2/e14a2 BCR-ABL1 CML 对伊马替尼治疗反应差，即便获得完全细胞遗传学反应，e19a2 BCR-ABL1 CML 也不能获得主要分子学反应。
e19a2 BCR-ABL1 CML 对伊马替尼耐药的原因仍有待进一步研究，但克隆进化可以部分解释，例如有些患者发生 ABL1 突变。相反二代 TKIs 可能较伊马替尼获得主要分子学反应的机会更多，可能与其能克服耐药有关，当然二代 TKIs 治疗过程中也会出现克隆性进化。
总之，该病例说明达沙替尼对 e19a2 BCR-ABL1 CML 有治疗作用，仍需要更多研究比较达沙替尼、尼洛替尼以及更新一代 TKIs 治疗罕见 CML 时的作用。
