近日，来自意大利的科学家 Gianfreda 及其同事在 Blood 上发文，报道了雷帕霉素（RAPA）及强的松在治疗脂质肉芽肿病（Erdheim-Chester, ECD）时能给患者带来的益处。
有关 ECD 的首次描述是在 1930 年，当时命名为脂质肉芽肿病, 后以发现的 Jakob Erdheim 和 William Chester 两人名字冠名该疾病。
这是一种非常罕见的细胞来源不明的非朗格罕组织细胞增多症，这种非朗格罕组织细胞增多症以大量泡沫样 CD68(+) CD1a(-) 组织细胞增生浸润为特征。该病主要累及四肢长骨，也可见于扁骨，如果累及中枢神经系统（CNS）则提示预后较差，并且是死亡的独立预测因子。
在过去的 10 年来，对该疾病相关的临床及放射方面的描述增加了人们对该疾病的认识。MAPK 及 AKT 信号通路中的 NRAS 突变及 PIK3CA 突变在该疾病中也有参与。随着对 ECD 中 MAPK 通路相关突变的研究，研究人员现在将其视为一种炎性髓样瘤。
近来，研究人员发现，在 ECD 患者中有 50%~75% 患者出现了 BRAFV600E 突变，这使得人们在有关 BRAF 抑制剂治疗疗效的相关研究中投入了大量资金。
一直以来，干扰素 α 被作为治疗 ECD 的一线治疗药物，但是长期使用患者的耐受较差，并且在治疗心脏及 CNS 受累的 ECD 中效果较差。因此，在 Gianfred 等人的研究中，他们希望找到一种可以替代干扰素 α 对 ECD 进行有效治疗的方法。由于 Gianfred 及其同事都是肾病学家，因此他们根据经验选择了雷帕霉素及强的松作为研究的对象。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞生长和增殖的重要调节因子，mTOR 的抑制剂在肾移植领域已被应用了很多年。
Gianfreda 及其同事对 mTOR 的相关抑制剂进行了研究。研究开始的时候 Gianfreda 及其同事给与招募的 10 例患者 0.75 mg/Kg 强的松进行治疗递减直至第 6 月每天总共使用 5~2.5 mg 的强的松治疗，将患者血液中的雷帕霉素水平保持在 8~12 ng/ mL。
对于那些疾病状态表现出稳定和改善的患者，至少用上述方案治疗 24 个月。他们招募的 10 例患者中，8 例病情稳定或者获得了预期的反应，2 例疾病状况进一步发展。治疗后疾病发生反应的部位主要在以下几个位点：腹膜后腔、心血管、骨、中枢神经系统。有 2 例患者分别死于 CNS 疾病及小细胞肺癌的进一步发展。
治疗的过程中，患者总体耐受良好。尽管治疗的效果与 BRAF 突变的 ECD 患者接受 vemurafenib 治疗的效果好，但是本试验中，雷帕霉素及强的松的治疗效果确是不可忽视的。
雷帕霉素及强的松如何发挥作用的？
研究人员发现，在 ECD 活检样本的免疫组织化学和免疫荧光分析（见下图）中，mTOR 显著磷酸化，与之一致的是 mTOR 的下游 p70S6K 的磷酸化也显著增加。在 CD68 阳性的泡沫样组织细胞中 mTOR 和 p70S6K 的磷酸化显著增加。mTOR 通路由两种不同的复合物参与：mTORC1 和 mTORC2。mTORC1 对雷帕霉素很敏感，p70S6K 的磷酸化增加说明 ECD 中有 mTORC1 的参与。
图 ECD 活检样本中 mTOR 及 p70S6K 磷酸化的免疫组化分析。
mTOR 通过整合细胞内外的信号调节细胞的增殖、分化、凋亡和一些代谢过程，如：蛋白质和脂质的合成也受到 mTOR 的调控。此外，mTOR 能够通过促进 B 细胞、T 细胞及抗原递呈细胞的分化和激活影响免疫过程。
在肿瘤和炎症反应中可以发现 mTOR 的异常激活。因此，mTOR 抑制剂具有抗增殖和免疫抑制的功能，mTOR 的抑制剂目前也被应用到很多的疾病如：恶性肿瘤及同种异体移植排斥的治疗过程。
已有研究发现 11 % ECD 患者有 PIK3CA 突变导致 mTOR 通路的激活的激活。但是 Gianfreda 及其同事的却没有在他们所招募的患者中发现 PIK3CA 的突变，可能是由于检测样本太少所致。
研究的另一个缺陷是使用了雷帕霉素和强的松联合治疗，这就使得单纯的分析 mTOR 抑制剂的效果变得很困难。然而，糖皮质激素在 ECD 的治疗中一般是不起作用的，除非使用高剂量的糖皮质激素。目前，仍需进一步的研究中，将会解决上述问题。
该研究为 BRAF 没有发生突变的 ECD 患者或者不能耐受干扰素 α 的患者带来了福音。但是，由于 Gianfreda 及其同事在他们的所纳入的受试者中没有发现 PIK3CA 突变，因此对于 mTOR 抑制剂发挥作用的准确机制仍需进一步的证实。
