来自英国的 Wilhelminen 癌症研究所的研究者 Ludwig 等公布了一项开放队列随机化二期临床试验数据，研究分析了硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD 方案）添加环磷酰胺（VTDC）用于初治多发性骨髓瘤（MM）患者的结局，相关研究结果发表于近期 British Journal of heamatology。
目前已建立许多治疗初治 MM 的标准方案，这其中以硼替佐米为基础的三联方案常用于具备接受高剂量药物治疗+自体干细胞移植（HDT-ASCT）条件的病例。包括硼替佐米+沙利度胺/地塞米松（VTD）或环磷酰胺/地塞米松（VCD）方案都已获得欧盟、加拿大、澳大利亚的批准，并证实对初治 MM 患者有效。
尽管已证实三联方案对患者有益，但不确定加用第四种药物是否能够提高联合方案的作用，但有一些证据显示出了四联方案的潜在效用。研究者设计了该开放标签、随机化、非对照 2 期临床试验，旨在评估 VTD 及 VTD+环磷酰胺（VTDC）作为初治 MM 患者接受 HDT-ASCT 前诱导治疗方案的安全性及有效性。
研究纳入了 98 例均具备移植条件，年龄 18-70 岁的初治 MM 患者。患者均不伴大于 2 级的外周神经病或神经疼痛。根据国际分期系统（ISS）对患者进行分层。
98 例患者 1：1 随机分为 VTD 组及 VTDC 组，VTD 组静注硼替佐米（1.3 mg/m2; 第 1、4、8、11 日）、沙利度胺（100 mg；第 1-21 日）、地塞米松（40 mg; 第 1-4 日及 9-12 日）。
VTDC 组在上述方案基础上加用环磷酰胺（400 mg/m2；第 1、8 日）。上述方案在患者接受干细胞动员/移植前应用，每 21 天为一疗程，共应用 4 疗程。
仍具备移植条件的患者将进行干细胞动员，然后行 1-2 次自体干细胞移植，那些接受诱导治疗后不具备行干细胞移植条件，但达到诱导后完全反应（CR）的患者，将继续接受另外的 4 疗程 VTD 或 VTDC 治疗。
治疗反应由独立评审评定，依据国际骨髓瘤工作（IMWG）组治疗反应统一标准。另加入一项治疗反应的定义 CRflc（定义为 CR 伴血清游离轻链 FLC 比值正常，作为缺少 κ/λ 骨髓染色结果判定 CR 的替代方法），接近 CR（near-CR，定义为免疫固定电泳 M 蛋白消失）。
移植后每 12 周进行一次随访，直到病情出现进展后每 12 周对生存及后续治疗进行随访。
一级终点事件为 CRflr+CR 及诱导后接近 CR。二级终点事件包括进展时间（TTP）、无进展生存（PFS）、总体生存（OS）。此外，还进行了下次治疗时间（TNNT，定义为从随机化分组到开始后续 MM 治疗或接受后续治疗前死亡的时间）的探索性分析。
同时对骨髓检查证实为 CR 的患者的结局（PFS 和 OS）与微小残留病（MRD）状态的关系进行了分析。
总中位随访时间为 64.8 月，VTD 组 65.3 月，VTDC 组 64.7 月，各组均额外随访约 32 月。在数据截止时，34 例患者死亡（VTD 组 15 例，VTDC 组 19 例），有 1 例 VTD 患者失访，1 例退出研究。最主要的死亡原因是疾病进展，VTD 组 10 例（20%），VTDC 组 15 例（31%）。
首先，研究者分析了有意向治疗患者的 TTP，其中 20/49 例（41%）VTD 组及 32/49 例（65%）VTDC 组的患者出现疾病进展，24/49 例（49%）及 34/49 例（69%）患者达到 PFS 事件（疾病进展及死亡）。
初步分析中，VTD 组没有达到 TTP 终点事件，VTDC 组中位 TTP 为 39.3 月。VTD 组比 VTDC 组五年无进展生存率 54.1% 比 30.6%，中位 PFS 56.3 月比 36.3 月，5 年 PFS 率 47.8% 比 29.1%。
在随访期间，少数病例由于多种原因缺失，为减弱不对称缺失数据的影响，研究者对 TTP 及 PFS 的进行了敏感性分析，根据这种方法，VTD 及 VTDC 组 TTP 分别为 35.7 及 34.5 月。
为了进一步评估数据缺失对两组长期结局显著不同的这一结果的影响。研究者进行了 TTNT 的探索性分析，结果表明，VTD 组及 VTDC 组 TNNT 分别为 51.8 及 47.9 月，校正后二者 TTNT 并无显著不同。
分别有 26 例（53%）及 30 例（61%）患者接受了后续治疗或在接受治疗前疾病进展。
后续治疗所应用的最常见的药物包括地塞米松、来那度胺、硼替佐米、沙利度胺、环磷酰胺。两组后续治疗种类相似，分别有 15 例（31%）及 16（33%）例接受了硼替佐米，9 例（18%）及 8 例（16%）接受了来那度胺治疗。
两组均未达到中位 OS 终点事件，5 年生存率 VTD 组 69.1%，VTDC 组 65.3%
为了评估治疗反应程度及微小残留病状态与长期结局的关系，研究者分析了达到 CRflc（CR 伴 FLC 比值正常，由骨髓浆细胞检测证实，而无骨髓免疫组化结果证实，n = 32）、≥ 非常好的部分反应（VGPR）但排除了不伴 CRflc 的 32 例患者（n = 48）、＜VGPR（n = 32）三者的结局差异。
该分析包括了 VTD 及 VTDC 组的患者。与预期相符，PFS 及 OS 在 CR（CRflc)、≥ VGPR、＜VGPR 三组中依次递减。中位 PFS 时间，CRflc 组为 56.3 月，≥ VGPR 组为 38.6 月，＜VGF\PR 组为 26.0 月。
在敏感性分析中，CRflc 组为 46.9 月，≥ VGPR 组 30.6 月，＜VGPR 组 26.0 月。OS 方面，CRflc 及 ≥ VGPF 组未达到终点事件，＜VGPR 组为 66.9 月。
42 例骨髓检查证实为 CR 的患者，可以进行 MRD 状态和结局关系的分析。经多参数流式细胞仪分析后，34 例为 MRD 阴性，8 例为 MRD 阳性。PFS 初步分析显示，MRD 阴性患者未达到终点事件，MRD 阳性患者 PFS 为 38.6 月，经敏感性分析，结果为 46.9 比 38.6 月。
MRD 阴性患者 OS 较阳性患者长（两组患者均未达到终点事件）。
VTD 及 VTDC 两组中，包括治疗反应＜CR 的患者在内，有 42 例达到 MRD 阴性，24 例患者获得最好的 CRflc 治疗反应、14 例达到 CR（骨髓检查证实）以及 4 例治疗反应＜CR、1 例接近完全反应（nCR）、1 例 VGPR、1 例 PR。
对 24 例 MRD 阴性 CRflc 患者及 18 例 MED 阴性治疗反应与 PFS 及 OS 进行分析，初步分析结果显示，MRD 阴性 CRflc 患者未到达观测终点，MRD 阴性 ≤ CR 患者为 59.9 月。敏感性分析中位 PFS 分别为 46.9 及 55.8 月。两组均未达到中位 OS 事件终点。
在研究中未发生新的不良反应事件，长期开放性研究也未报告第二原发肿瘤。
本研究提示，VTD 加入环磷酰胺后不能改善患者结局，因此对于初治 MM 患者，VTD 应为更加合适的方案。VTD 方案能够很好的控制疾病的进展，使患者达到长期生存。此外，在 MRD 阴性患者中，达到 CRflc 不能作为一项很好的预后指标。相比之下，MRD 阴性则明显与患者的结局相关，因此，使患者达到 MRD 阴性，是目前一线治疗一项重要的目标。
