DPYD 变体可用于预测氟脲嘧啶类药物毒性

2015-10-30 17:41 来源:丁香园 作者:月下荷花
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氟脲嘧啶类药物用于多种癌症治疗,0.5%-1% 的患者治疗耐受差,主要原因是缺乏二氢嘧啶脱氢酶(DPD),DPD 编码基因 DPYD 的多态性是导致 DPD 缺乏的原因。目前已明确 DPYD*2A 和 c.2846A>T 变体可以导致 DPD 缺乏,氟脲嘧啶类药物治疗前检测可以预测药物毒性以及时调整药物剂量。

另有 3 个 DPYD 变体 c.1679T>G、c.1236 G>A/HapB3 和 c.1601 G>A,目前缺乏上述 3 种变体是否可以影响 DPD 的明确结论。荷兰的 Meulendijks 博士在 The Lancet Oncol 杂志上发表系统评价,采用 meta 分析,证实检测 DPYD 变体 c.1679T>G 和 c.1236 G>A/HapB3 能够预测氟脲嘧啶类药物毒性,应在治疗前进行评价,以便药物剂量调整。

采用系统评价,收集 2014 年 12 月 17 日前发表的队列研究,研究内容为 c.1679T>G、c.1236 G>A/HapB3 和 c.1601 G>A 与严重氟脲嘧啶类药物毒性的关系。通过多变量分析获得校正后相对风险(RR),采用随机效应 meta 分析进行效应评估,显著性的界值应小于 0.0167。

共纳入 8 项研究、7365 例患者,DPYDc.1679T>G 和 c.1236 G>A/HapB3 与氟脲嘧啶类药物毒性明显相关,DPYDc.1601 G>A 与氟脲嘧啶类药物毒性不相关。按照毒性类型分析显示 DPYDc.1679T>G 和 c.1236 G>A/HapB3 与胃肠道和血液学毒性明显相关,与手足综合征不相关。DPYD*2A 和 c.2846A>T 同以往结论一致,与与氟脲嘧啶类药物毒性明显相关。

结果表明如果患者携带 DPYDc.1679T>G 或 c.1236 G>A/HapB3 变体会明显增加氟脲嘧啶类药物毒性。现在指南推荐存在 DPYD*2A 和 c.2846A>T 变体时氟脲嘧啶类药物需要减量应用。目前仅有 11 例患者报告携带 c.1679T>G,整体的严重药物毒性风险增加 4 倍,血液学和胃肠道毒分别增加 9.8 和 5.7 倍。

功能性研究数据显示杂合性 c.1679T>G 可以导致 DPD 活性下降 40-50%,与 DPYD*2A 的效应相似。80–90% 的 5-氟脲嘧啶代谢都与 DPD 有关,DPD 活性下降 40-50% 预期可以导致组织 5-氟脲嘧啶暴露增加 50-100%,鉴于 DPYD*2A 携带者全身 5-氟脲嘧啶暴露增加 50%,因此与临床遗传药理学实施联盟(CPIC)推荐一致,c.1679T>G 携带者用药剂量减少 50%。

4% 白人携带杂合 c.123 6 G>A/HapB3,本研究发现它明显增加严重毒性风险,但低于 c.1679T>G 的作用,而 c.1236 G>A/HapB3 出现频度更高。Van Kuilenburg 报告纯合 c.1236 G>A/HapB3 时仍可检测到野生型 mRNA。曾有报道 2 例患者为 c.1236 G>A/HapB3 纯合子,DPD 活性只减少 50%,而纯合 DPYD*2A 则 DPD 完全缺乏,因此建议杂合子用药剂量减少 25%。

几乎没有数据显示 c.1236 G>A/HapB3 纯合子患者氟脲嘧啶治疗的安全性,应高度警惕药物毒性作用。Meulendijks 曾采用卡培他滨 825 mg/m2,2 次/天治疗 3 例纯合子 c.1236 G>A/HapB3 患者,结果安全,因此预测氟脲嘧啶类药物减量 50%,患者可良好耐受。重要的是初始应按照基因型指导药物减量,后续可以根据治疗反应进行剂量调整以避免药物剂量不足。

虽然 c.1679T>G 和 c.1236 G>A/HapB3 携带者胃肠道和血液学毒性风险增加,但手足综合征风险不增加,有可能是因为严重手足综合征通常发生在较多周期化疗后,而纳入的研究中有些毒性监控的时间较短,此外治疗会因为胃肠道和血液学毒性而进行剂量调整,这也可能影响后续化疗周期中出现手足综合征的风险。

本研究显示 c.1601 G>A 患者氟脲嘧啶类药物毒性轻度增加,不具有显著意义,DPD 缺乏患者中可以检测到 c.1601 G>A。功能性研究数据显示 c.1601 G>A 增加 DPD 活性,而不是降低 DPD 活性,因此认为 c.1601 G>A 对氟脲嘧啶类药物毒性作用有保护作用,但本研究未显示这种保护性作用,Loganayagam 研究显示可能部分因为 DPYD 的其它变体存在所致。

其它影响毒性风险的混淆因素包括患者自身、治疗相关因素、共存其它遗传学异常等。MIR27A 多态性可能是最有意义的,它编码 miR-27a 可以调节 DPD 活性。Amstutz 研究显示 rs895819 增加 miR-27a 表达,减低 DPD 活性,若患者同时具有 DPYD 变体则明显增加氟脲嘧啶类药物毒性。

也就是说若患者同时具有 DPYD 变体和 rs895819,明显增加严重氟脲嘧啶类药物毒性风险,若患者只具有 DPYD 变体而没有 rs895819 时,严重氟脲嘧啶类药物毒性风险只是中等程度增加。这说明联合 MIR27A 和 DPYD 变体检测对鉴别药物毒性高风险患者具有更高的阳性预测作用,但在临床真正实施前需要进一步确证。

c.1679T>G 和 c.1236 G>A/HapB3 变体的出现频度与种族有关,例如 c.1236 G>A/HapB3 变体不出现在日本和韩国人中,所以非白人人种中临床应用可能会较少。现在没有关于 c.1679T>G 在非白人中出现频度的数据。因此需要进一步研究,建立其它种族人群中 DPYD 基因型对预测氟脲嘧啶类药物毒性有意义。

现在根据 c.1679T>G 和 c.1236 G>A/HapB3 进行剂量推荐的数据很少,因此本研究进一步研究了毒性作用的时间框架,结果显示无论时间长短,c.1679T>G 和 c.1236 G>A/HapB3 明显增加严重毒性风险。

虽然 DPYD 变体可以用于鉴定氟脲嘧啶类药物毒性风险,但阴性结果并不能保证患者一定具有充足的 DPD 活性,单独筛查 DPYD 基因对鉴定风险患者的敏感性较差。估计一半 DPD 缺乏患者可以通过 4 种 DPYD 变体进行鉴定,尚需进一步验证。联合 DPYD 基因型和表型检测可能会改善检验敏感性,但需要进一步验证。此外其它检查如 MIR27A 基因型或 TYMS 突变筛查也可能有帮助。

总之研究证实除了 DPYD*2A 和 c.2846A>T 外,c.1679T>G 和 c.1236 G>A/HapB3 也可用于预测氟脲嘧啶类药物毒性,c.1679T>G 的预测作用与 DPYD*2A 相似,需要减少 50% 的药物剂量。c.1236 G>A/HapB3 预测毒性作用弱于 DPYD*2A 或 c.1679T>G,杂合子需要药物减量 25%,建议指南中应加入 c.1236 G>A/HapB3 检测以指导剂量调整。

治疗前筛查 DPYD*2A、c.2846A>T、c.1679T>G 和 c.1236 G>A/HapB3 以调整氟脲嘧啶类药物剂量,从而改善药物安全性。而且筛查 DPYD 变体是可行的,可以节约治疗费用。未来可能会进一步增加 DPYD 变体的检查范围,以改善更多人群的治疗安全性。

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编辑: 张莹

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