原发性皮肤淋巴瘤在儿童中罕见，相关研究不多，故少有人了解儿童原发性皮肤淋巴瘤与成人的临床病理表现、行为学及预后差异。为此，Kempf 医生等人综述了儿童皮肤淋巴瘤相关知识，论文刊登在 J Eur Acad Dermatol Venereol 中。本文将分为 2 部分（第二部分 儿童皮肤淋巴瘤全息：B 细胞及其它），详述各类儿童皮肤淋巴瘤。
前言
原发性皮肤淋巴瘤（cutaneous lymphomas，CL）是一组异质性疾病，其临床表现、组织病理学、免疫表型特征及生物学行为呈多样化表现。多数 CL 常见于成人及老年患者，而儿童期发生 CL 罕见。
在美国，皮肤 T 细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）在 0-9 岁年龄组总发病率约百万分之 0.1，在 10-19 岁年龄组约百万分之 0.3，而皮肤 B 细胞淋巴瘤（cutaneous B-cell lymphomas，CBCL）中缺乏类似数据。
此项研究结合了精心筛选的已发表文献及作者对儿童原发性 CL 的诊治经验。需要指出的是，此研究不包括皮肤继发性受累的疾病，如霍奇金淋巴瘤、粒单核细胞性白血病及慢性淋巴细胞白血病。
下文将基于疾病表现形式及临床病理学特征，描述不同类型儿童 CL 特点。
皮肤 T 细胞淋巴瘤
1. 蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）
流行病学
MF 是成人最常见的原发性 CL，也是儿童最普遍的 CL。MF 通常为老年性疾病，但成人患者追溯病史可发现童年或青春期即有症状出现。MF 在早年的发病率位于 0.5%-7% 范围内，但此统计结果存在地理及纳入标准的差异。关于儿童发病的性别比，有研究发现男性多见，比率与成人相似，而另一些研究则显示女性占明显优势。
临床特点
青少年 MF 可出现典型表现如红斑、斑块及组织学的向表皮性淋巴细胞（图 1），但各种非典型的临床变异亦有报道，包括色素沉着性 MF、鱼鳞病样 MF、毛囊性 MF、皮肤异色病性 MF、孤立性 MF 及口腔内 MF（图 2）。另外，色素减退性 MF 常与表达 CD8、TIA-1 的细胞毒性表型有关；由于疾病认识的困难，色素减退性 MF 的诊断有可能延迟。
青少年 MF 罕见出现两种变型的合并发生；部分儿童 MF 非典型变型属凤毛麟角，如在 35 例累及口腔黏膜的儿童 MF 中，仅 1 位婴儿在 6 月时表现为皮肤异色病性皮损，8 年后发生口腔受累。在作者的系列病例中，仅 1 位 6 岁女孩出现孤立性 MF（图 3）。
青少年起病的 MF 可能与淋巴瘤样丘疹病相关，或同时伴发类似苔藓样糠疹的皮疹，对于后者，即所谓「糠疹样 MF」的确诊可能会很困难。
图 1. 蕈样肉芽肿：16 岁男孩背部多发斑片（a），组织学示显著的向表皮性，由小的卷曲核淋巴细胞在表皮内聚集（Pautrier 微脓肿）（b）
图 2. 蕈样肉芽肿：12 岁男孩多发轻度色素沉着性斑片（a，b）
图 3. 孤立性蕈样肉芽肿：6 岁女孩孤立性斑块（a），组织学示小脑回样淋巴细胞局限性向表皮性的致密浸润（b）
研究显示 MF 表型不与生物学行为紧密关联，尤其是 CD8+的 MF，在成人或儿童中均无惰性表现。但在作者的系列病例中，1 位肿瘤细胞共表达 CD8 及 CD56 的 MF 患者呈现着惰性病程。
对青少年的黏蛋白性脱发/毛囊黏蛋白病归为 MF（图 4）仍有争论。成人黏蛋白病性脱发/毛囊黏蛋白病被认为是淋巴瘤，但最近一项针对 31 例儿童黏蛋白性脱发/毛囊黏蛋白病的研究则质疑此概念，此研究中有 12 例符合国际皮肤淋巴瘤早期 MF 的诊断标准，但所有病例的皮损均消退，无持续存在或复发。
在另一儿童毛囊黏蛋白病系列病例中，大多数患者对局部应用皮质激素、维甲酸类药物或光疗有反应，并呈现良性病程。有研究者指出，毛囊黏蛋白病病理诊断不应等同于毛囊性 MF。有必要进一步长期随访研究青少年的黏蛋白性脱发/毛囊黏蛋白病，毕竟成人毛囊性 MF 比经典 MF 具有更侵袭性表现及更差的预后。
预后
大多青少年起病的 MF 患者表现为 IA 及 IB 期，故生存率相似，较一般 MF 患者预后更好，仅小部分进展为斑块期、肿瘤期、红皮病或由淋巴瘤致死。
图 4. 14 岁男孩，合并毛囊黏蛋白病的蕈样肉芽肿。除了躯干皮损，面部及上肢均有斑片，部分呈色素减退（a）。HE 染色（b）及阿新蓝染色（c）为毛囊黏蛋白病表现
临床亚型
1.1 Paget 样网状细胞增生症（Worringer-Kolopp 病）
为孤立性 MF 的亚型，最初是 Worringer 及 Kolopp 在 1939 年描述的儿童受累病例，后续研究证实这是儿童中相对少见的疾病。
儿童及成人患者的临床病理表现趋于一致，通常为孤立、无症状、边界清楚的斑片或斑块，呈多环状并累及四肢远端，男性好发；组织病理学示表皮（尤其下部分表皮）中小到中型非典型淋巴细胞浸润，真皮浸润较稀疏。
1.2 肉芽肿性皮肤松弛症（Granulomatous slack skin，GSS）
它是非常罕见的 MF 亚型，特征表现为褶皱部位（如腋下及腹股沟）缓慢进展的皮肤松弛，组织学表现为克隆性小 T 细胞及散在多核巨细胞浸润的伸入运动（淋巴细胞进入肿瘤细胞）及噬弹力纤维作用。
有报道很少量儿童肉芽肿性皮肤松弛症病例，但某成人患者的病史提示了儿童期起病。儿童肉芽肿性皮肤松弛症患者临床病理学表现与成人相同，但有长期随访病例中可见进展为 CD30+间变性大细胞淋巴瘤，提示儿童 GSS 可能侵袭性更大。
2. Sézary 综合症（Sézary syndrome，SS）
是一种罕见的 CTCL，为 CTCL 的侵袭性形式，占所有 CL 的 3%。有报道儿童 MF 进展为红皮病，但无儿童 Sézary 综合症报道。
3. 原发性皮肤 CD30+淋巴增殖性疾病（primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders，CD30+LPD）
是第二常见的 CTCL（占 20%-25%），包括原发性皮肤 CD30+间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病及交界性病变。在「间变性大细胞淋巴瘤试验」登记的 487 例儿童患者中，33 例表现为局限于皮肤的原发性皮肤 CD30+淋巴增殖性疾病。
3.1 淋巴瘤样丘疹病（lymphomatoid papulosis，LyP）
是一种慢性复发性皮肤病，特征为典型的自愈性丘疹及结节的消长。LyP 最常见于 50 余岁患者，但亦可发生于儿童。Bekkenk 等人发现 118 例 LyP 患者中有 12 例（10%）在确诊时小于 20 岁（4-19 岁），其平均年龄为 12 岁。目前为止文献报道最年轻的为一位 11 月大男孩。
临床特点
儿童 LyP 的临床及组织学表现大多类似于成人。同时，儿童 LyP 较成人另有三种不常见情况：第一，首次发病后，发病频率及皮损数量会逐渐减少直至皮损完全消失；第二，在 LyP 泛发前，皮损会局限于某一部位长达数年；第三，皮损数目众多。在某些病例也会出现 LyP 长病程表现；瘙痒是儿童 LyP 的共同特征，见于 40% 的患者。
目前已将 LyP 分为 5 种亚型：A 型 LyP（所谓的组织细胞性）、B 型 LyP（蕈样肉芽肿样）、C 型 LyP（间变性大细胞淋巴瘤样）、D 型 LyP（细胞毒嗜表皮性）及 E 型 LyP（侵袭性），而 F 型 LyP 正在讨论中（图 5）。儿童 LyP 大多为 A-C 型，可能是因为 D、E 两型最近才被描述。
儿童 LyP 中非典型 CD30 +淋巴细胞的 CD8+表达较成人更常见。Saggini 等强调，D 型 LyP 与皮肤原发性侵袭性 CD8+细胞毒性 T 细胞淋巴瘤在组织病理学上无法区别，并可能是导致诊断及分类错误的原因。幸运的是，儿童皮肤原发性侵袭性嗜表皮性 CD8 +细胞毒性 T 细胞淋巴瘤即使存在也非常罕见。
图 5. 淋巴瘤样丘疹病中大的多形性细胞
预后
由于儿童 LyP 可有嗜酸性粒细胞及瘙痒，故虫咬反应应被纳入鉴别；急性痘疮样苔藓样糠疹是重要的鉴别诊断，因可表达 CD8 及 CD30。值得注意的是，对于发病前出现慢性苔藓样糠疹的儿童 LyP，近 1/3 会持续终身，近 1/2 可在任何时间出现完全缓解。
LyP 发病前或病程中有继发淋巴瘤的风险，尤其是 MF、霍奇金淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤，LyP 患者中 10%-62% 可继发淋巴瘤。因此，应该对儿童 LyP 终身随访以尽早发现可能的相关恶性淋巴瘤。
3.2 原发性皮肤 CD30+间变性大细胞淋巴瘤（primary cutaneous CD30+ anaplastic large cell lymphoma，PCALCL）
最常表现为大的孤立的溃疡性结节或肿块，组织病理学为多形性未分化性或免疫母细胞性肿瘤细胞的结节状粘着性浸润，其中 75% 以上肿瘤细胞表达 CD30。
PCALCL 亦可发生于儿童，儿童 ALCL 预后良好，其临床病理学特征与成人患者相似，部分病例可见 ALCL 与淋巴瘤样丘疹病特点的重叠。
除了最常见的 CD4+CD8-或 CD4-CD8+表型，也有 CD5 表达的罕见 PCALCL 病例报道。PCALCL 通常缺乏 ALK-1 及 t（2：5），故对于 ALK+的 ALCL 病例应考虑为继发性皮肤受累。有趣的是，有人报道 6 例局限于皮肤的 ALK+ALCL 获得完全缓解，且预后良好，故需要进一步探索 ALK+PCALCL 的生物学特性。
4. 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL）
流行病学
儿童 SPTCL 病例罕见，迄今仅约 40 例报告。文献显示儿童 SPTCL 无性别偏好，主要发生在青春期（12–16 岁），最年轻的是一位 4 月大婴儿。
临床特点
根据目前的 WHO 分类，皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤专指有 T 细胞受体 a/b 链表达的肿瘤细胞的疾病。此病表现为皮下结节，与脂膜炎相似，高达 50% 患者有全身症状和/或实验室指标异常，包括血细胞减少及肝酶升高，约 15% 病例发生噬血细胞综合征，病程呈急进性。
组织病理学表现为小叶性脂膜炎，由大小不等的异型淋巴细胞在皮下脂肪浸润形成，淋巴细胞最常见为 CD4-、CD8+及 CD56-表型，而βF1 的表达是最重要诊断性特征。
治疗
目前，大多病例使用 CHOP 方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及强的松龙）。值得注意的是，Huppmann 等系列病例中，近 1/3（6 例/17 例）患者缺乏克隆性 T 细胞群，这些淋巴瘤可考虑将期待疗法或系统性糖皮质激素作为一线治疗方案。另外，环孢素与贝沙罗汀可能是供选择的替代治疗。
5. 结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型、种痘样水疱病样淋巴瘤及相关疾病
流行病学
结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型是一种与 EB 病毒相关的罕见但具侵袭性的淋巴瘤变型。常见的晚期并发症为噬血细胞综合征，后者常以迅速致死为临床结局。与欧洲或北美相比，此型淋巴瘤更常见于亚洲人。
临床特点
在 WHO 分类中，儿童 EB 病毒阳性的淋巴组织增生性疾病包括了一类重要的疾病，其中种痘样水疱病样淋巴瘤代表着主要影响亚洲、美国中部及南部儿童的皮肤 NK/T 细胞淋巴瘤。顾名思义，该病临床表现类似于种痘样水疱病，后者是一种光敏性疾病，具体病因不明，特征性表现为曝光部位的丘水疱疹，病情活动常具季节性，实验室无异常，且成年阶段消退。
与种痘样水疱病相比，种痘样水疱病样淋巴瘤并不由日光所致，且曝光部位及避光部位均可受累，病情更重，通常伴面部肿胀及溃疡。尽管皮损可能有暂时的自发改善，但最终会进展，并伴发热、消瘦、淋巴结肿大、肝脾肿大及实验室异常，预后通常较差。
EB 病毒编码的 RNA 阳性数在皮损的细胞中增加，EB 病毒异常抗体滴度及对蚊虫叮咬的高反应性共同提示种痘样水疱病样淋巴瘤可能代表着一种慢性活动性 EB 病毒感染，且与蚊虫叮咬过敏相关。
组织病理学示累及真皮全层的密集淋巴细胞浸润，并常延伸至皮下组织或骨骼肌，同时有血管中心性/血管破坏性的特点，浸润主要由小到中等大小淋巴细胞组成，表皮变化包括向表皮性、角质形成细胞坏死及囊泡化。
6. 皮肤外周 T 细胞淋巴瘤，未指定型/非特殊类型（cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified/not otherwise specified，PTL-NOS）
代表一组表型及预后具有异质性的 CTCL，不属于任何有明确定义的 CTCL 亚型。已根据其特征性临床病理、免疫表型及预后特征做了如下分类：
• 皮肤 CD4+小/中型 T 细胞淋巴瘤（cutaneous CD4+ small/medium-sized T-cell lymphoma，CD4+ SMTL）
• 皮肤 CD8+侵袭性嗜表皮性细胞毒性 T 细胞淋巴瘤（cutaneous CD8+ aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma，CD8+ AECTCL）
• 皮肤 γ/δ+T 细胞淋巴瘤（cutaneous γ/δ+ T-cell lymphoma，CGD-TCL）
6.1 皮肤 CD4+小/中型 T 细胞淋巴瘤
此病与结节性 T 细胞假性淋巴瘤的关系仍有待讨论。其主要表现为头颈部非溃疡性结节（最大 3 cm），尤其是表现为面部结节，无斑片或斑块。组织病理见致密结节性非嗜表皮性浸润，主要是由小/中型淋巴细胞组成，淋巴细胞有轻中度的核异型性（图 6）。
图 6. 儿童原发性皮肤 CD4+小/中型 T 细胞淋巴瘤。真皮网状层密集的结节性浸润（a），由小/中型多形性淋巴细胞组成（b）
儿童皮肤 CD4+小/中型 T 细胞淋巴瘤病例罕见，已有报道提示多发于男性，确诊年龄为 3-16 月，除 1 例外均表现为孤立性结节。该病在儿童及成人均预后良好，尤其对于皮损单一患者。手术切除或放疗是成人患者的一线治疗。
6.2 皮肤 CD8+侵袭性嗜表皮性细胞毒性 T 细胞淋巴瘤
非常罕见，通常发生于老年男性，男女比例 2：1。主要表现为快速进展的泛发性斑片及斑块，常覆血痂。组织病理学特征为表达 CD8 的中小异型淋巴细胞显著的向表皮性，常伴坏死性角质形成细胞。
6.3 皮肤 γ/δ+T 细胞淋巴瘤
是一种罕见的恶性肿瘤，以成熟活化的γ/δ T 细胞克隆性增殖为特点，这些 T 细胞属于局部器官特异性γ/δ T 细胞群。最近有学者论述了其复杂性及异质性，提出对此疾病概念的挑战，并指出它与其他淋巴瘤有重叠特征。
儿童皮肤 γ/δ+T 细胞淋巴瘤病例罕见，Marzano 报道了 2 例 10 岁儿童患者，表现为脂膜炎样淋巴瘤及组织细胞吞噬性脂膜炎，在 1 年内死亡。
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