急性髓系白血病（AML）是一种异质性疾病，其分子机制及临床结果是人们重点关注的两方面。尽管大剂量化疗和异基因干细胞移植对于 AML 的治疗有一定的作用，但是，不同的患者反应性不一。
在现有的治疗方式下，20% 的患者可以痊愈，20% 的患者于诊断 AML 时就存在难治性疾病，还有将近 50% 的患者复发和死于因治疗出现的难治性疾病。如何更准确地判断预后，筛选出哪些病人可以治愈，又有哪些病人可能会复发或者出现难治性疾病是目前的难点。现在的标准综合考虑了临床、细胞遗传和分子三大因素来进行危险分级，但仍有不足。
近几年来，AML 大规模的测序研究发现了部分对肿瘤的发生和发展有一定作用的复发性体细胞突变，这些发现将补充 AML 的危险分层，另外，加入了分子表达谱也使得预后判断更加完善。
但是，将分子表达谱加入到 AML 和其他恶性肿瘤的临床实践中也存在不少问题。第一，使用诸如内含子和外显子测序等大规模的分子研究是否有意义？第二，是否患者的异质性会影响预后和对治疗的反应？第三，治疗中和治疗后对于 AML 基因组的动态分析能否判断预后？
来自美国纪念斯隆—凯特琳癌症中心的 Levine 博士等对 Klco 教授解决上述问题的思路进行了报道，相关的文章发表于近期的 JAMA 上，现为大家介绍如下。
Klco 教授等分析了 71 例接受包括全基因组测序等综合基因组研究的患者。这 71 例患者被分为 3 组：第一组为开始治疗 6 个月内复发或出现难治性疾病的患者；第二组为开始治疗 6-12 个月复发的患者；第三组为缓解 12 个月以上的患者。三组患者基因组突变的差异不大，编码序列特殊的基因突变，或选择性非编码突变均与临床结果无关。Klco 教授等由此认为，在单一时间点行基因组表达谱研究用于预测 AML 的临床结果还远远不够。
Klco 教授等对一相对较小，单中心的队列进行了分析，这些条件限制了探索分子表达谱判断 AML 预后的价值。要得出更加有价值的结论，应该研究更大的 AML 队列，最好是多中心、单一治疗方法，以判断全基因、全外显子测序或者是其他基因组检测手段对 AML 的诊断效果是否优于现有的方法。
治疗时出现的突变能否提示 AML 的预后？
Klco 教授等用了两种不同的方法探索这个问题。将带有已知白血病基因的增强外显子序列作为储存样本，将一有针对性的、短的扩增子测序平台作为样本保存在石蜡中。如此，研究者可以精确的追踪 AML 患者治疗前、中、后的突变情况，也可以评估形态学完全缓解时，AML 中基因突变是否也完全消失。
50 例于 30 天时表现为形态上完全缓解的患者，其中 26 人于临床缓解时，体细胞突变完全消失，另外 24 人仍至少存在一处突变，在诊断时和完全缓解时，突变的平均数目为 4.5 个。
形态学上完全缓解时是否存在突变，对临床结果的好坏有着一定的影响。突变均消失的患者相比仍存在突变的患者，无病生存期大大延长。14 名形态学完全缓解，但有超过 5% 的骨髓细胞存在白血病相关突变的患者，其无病生存期和总体生存期均明显短于无突变的患者。
不同的突变，其清除的难易程度与突变在 AML 中发挥的作用有关。DNMT3A、TET2、IDH1 和 IDH2 基因发生突变，很难用传统化疗的方法根除。相反，FLT3、NPM1、KRAS 和 NRAS 基因突变则很容易通过大剂量的化疗根除。
清除白血病相关的突变，可以达到理想的总体生存期，想要治愈 AML，必须要清除突变的白血病细胞和前白血病细胞。因此，在获得缓解后，还需要针对突变进行治疗。
Klco 教授等的研究说明了在诊断与缓解时白细胞相关性突变的相互关系，第一次提出，在最初的治疗后，应该使用新一代的测序技术检测依旧存在的突变。目前，AML 完全缓解依旧按照细胞形态学来定义，但这远远不够，有较大的局限性。
过去的研究表明，通过流式细胞技术检测到的微小残留病灶，与 AML 的预后存在关联，这与本研究的结论一致。同时，Klco 教授等也指出，由于 AML 存在的突变多种多样，检测单一分子标志是远远不够的。
因此，通过基因组测定或者表型的方法来检测 AML 中的微小残留病灶是不错的方法，越来越多的研究显示，使用多参数的流式细胞技术评估微小残留病灶，所得的结果可以预测 AML 的预后。之后，还需要通过研究了解这两种方法应该单独使用还是联合运用。
Klco 教授等强调了 AML 的分子检测以及 AML 治疗中的基因问题，虽然仍存在不少问题，但为进一步的研究打开了新的道路。接下来，应该将理论更多的向临床转化，消除微小残留病灶，改善 AML 患者的临床结果。
