多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，可明显缩短患者预期寿命。随着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等药物作为一线治疗的应用，MM的疗效明显改善，但仍会复发，复发MM的治疗的确对临床是一个很大的挑战。最近，Blood杂志在How I treat系列中讨论了复发MM的治疗方法。
对于无症状复发MM，可以适当延迟治疗；已经有症状、晚期复发MM，必须立即进行挽救治疗。此外，对于多次复发患者，再治疗和序贯治疗获益明显。对于侵袭性复发及所有治疗方案均已用过的患者，推荐继续治疗直至疾病进展。
首次自体干细胞移植（ASCT）前持续缓解2年以上患者，再行ASCT可能获益。对于侵袭性或伴有预后不良的细胞遗传学异常患者，如果在行ASCT后的前两年复发，应考虑异体移植。最后，一些新药正在进行临床试验，可鼓励部分患者参加该类型的研究。下面，我们就以具体的病例来讨论一下复发MM的治疗。
病例1：复发MM患者VTD方案化疗
患者女性，52岁，2011年6月因病理性骨折入院，被诊断为IgA-λ型MM（M蛋白 4.5g/L，尿轻链蛋白24小时分泌量1163mg）。骨髓涂片提示浆细胞占57%，无细胞遗传学异常。
随后患者进行了髋关节置换术和VTD方案化疗（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）。化疗3个疗程后，尿轻链蛋白增加至1376mg/24小时，紧接着开始来那度胺和地塞米松的挽救治疗。4个疗程后，患者达到良好的部分缓解（VGPR），尿M蛋白<100mg/24小时。
2012年患者行ASCT，预处理方案为马法兰 200 mg/m2。2013年5月前患者一直处于VGPR，随后疾病进展，尿轻链蛋白613mg/24小时。患者有同源兄弟姐妹供体，来那度胺联合地塞米松LenDex挽救治疗后打算行低剂量预处理异基因干细胞移植（Allo-RIC）。3个疗程LenDex挽救治疗后，患者达VGPR，2013年9月行Allo-RIC。患者未出现严重的GVHD，Allo-RIC一年后患者达到严格的免疫表型CR且无症状。
图1：该患者的主要治疗方案和时间
点评
患者为IgA-λ型MM，有轻链尿蛋白的分泌，IgA血清水平接近临界阈值（5g/L）。关于初始治疗，对于标危和高危的MM，我们一般选择最佳治疗方案。就该患者来说，行ASCT前，VTD为一种高度有效的诱导方案。但是，仍有15%的患者未达缓解。在这种情况下，LenDex是首选的挽救治疗方案。该患者已达VGPR，行ASCT后未改善缓解状态，一年后出现疾病进展，此时患者尿中已出现轻链蛋白，这往往预示着预后较差。
该患者对硼替佐米耐药，ASCT后出现早期复发，对大剂量马法兰耐药，因此可考虑同源兄弟姐妹供体的Allo-RIC。考虑到LenDex方案对患者有效，相同治疗方案可使患者再达VGPR。
异体干细胞移植（Allo-SCT）是一种潜在治愈晚期MM的疗法，但清髓性预处理的移植相关死亡率（TRM）高达20%以上，因此，该患者还是选择了Allo-RIC。行Allo-RIC和Allo-SCT的患者预后相差不大。虽然Allo-SCT清髓性预处理移植相关死亡率（TRM）高达20%以上，但Allo-RIC移植后复发率较高。最近的研究报道，行Allo-RIC的患者PFS和OS显著延长。
尽管异体移植在MM的治疗中仍存在争议，但在下面两种情况下仍推荐：1）诱导治疗后行ASCT复发；2）伴有预后不良细胞遗传学异常的高危患者出现LDH升高或ISS分期为III期，对所有化疗方案耐药。
该患者符合Allo-SCT的指征：病情具有侵袭性，伴有骨质破坏和轻链蛋白分泌，对VTD方案耐药，且行ASCT后复发。在这种情况下，目前的抗骨髓瘤药物不大可能使疾病长期控制。该患者未出现严重的GVHD，Allo-SCT一年后达到严格的CR，有长期缓解和最终治愈的希望。
病例2：烷化剂初始治疗耐药、硼替佐米有效
患者男性，52岁，2001年5月出现肾脏病变，表现为大量蛋白尿。患者唯一主诉就是乏力，血常规 HGB 11.4 g/dL，血清IgG-k单克隆蛋白为51 g/L，尿蛋白 7.7 g /24小时，血肌酐1.1 mg/dL。骨髓涂片提浆细胞占46%，骨骼检查显示溶解性颅骨病变。皮下脂肪淀粉蛋白阴性。
患者交替予BCMP方案（长春新碱，卡莫司汀，环磷酰胺，美法仑）和VBAD方案（泼尼松/长春新碱，卡莫司汀，阿霉素，地塞米松）化疗6疗程未缓解。
2001年10月，患者接受单药沙利度胺（400mg/天）挽救治疗，疗效达最小缓解（MR），随后行ASCT。患者在2002年5月和11月分别接受了ASCT，预处理方案分别为马法兰 200 mg/m2（2002年5月）、BCNU（环磷酰胺，依托泊苷，卡莫司汀），无明显疗效。
2005年3月患者疾病进展，用硼替佐米挽救治疗失败。2006年5月，患者血清M蛋白增加至41 g/L，尿蛋白 2.33 g/24小时。再次用沙利度胺（200mg/天）治疗，达MR，但因患者不能耐受停药。
2008年5月，患者血清M蛋白增加至38 g/L，尿蛋白 0.6g/24小时。当时，来那度胺在欧洲已被批准上市，于是开始LenDex方案治疗，达VGPR。由于患者的耐受性差，来那度胺和地塞米松分别减至15mg和20mg，只在第1，4天服用。患者达到持久VGPR，直到2014年9月继续治疗时仍然缓解。
图2：该患者的主要治疗方案和时间
点评
患者被诊断为MM且表现有大量蛋白尿，MM患者出现蛋白尿的最常见的原因是轻链蛋白淀粉样变性（AL），该患者没有其他特征符合AL且皮下脂肪淀粉蛋白阴性，因此肾淀粉样变性诊断不成立，因此开始MM的治疗。
在治疗的过程中，有趣的是治疗有反应时患者的蛋白尿减少或消失，但骨髓瘤却出现了进展。该患者对常规和大剂量的细胞毒药物和硼替佐米都耐药，而对免疫调节药物（IMiDs）沙利度胺和来那度胺异常敏感。
事实上，患者经单药沙利度胺治疗已达2次MR。但因乏力、便秘和外周神经病变等副作用而停药。该患者经沙利度胺治疗达2次持久MR，不仅表明他对IMiDS异常敏感，同时也强调了复发难治骨髓瘤患者达到MR的重要性。
在下一个疗程中，也为患者选择了更有效且毒性更小的来那度胺。有证据表明来那度胺和糖皮质激素具有协同作用，联合用药比单药来那度胺缓解率高且缓解持续时间长。基于此原因，我们通常选用来那度胺与糖皮质激素联合治疗。
相比之下，没有证据表明沙利度胺和糖皮质激素具有协同作用，所以该患者只用单药沙利度胺治疗。此前患者也用过大剂量的地塞米松（VBAD方案），但是失败了。
患者经3个疗程LenDex方案治疗后达PR，随后达VGPR。现在的问题是，维持治疗需要几个疗程。一些医生的选择（尤其是欧洲）是：对于缓解的患者，治疗1或2年后停止，这样做可以避免潜在毒性和降低患者的花费，直至疾病进展再治疗。
这种方案似乎合理，到目前为止还没有来那度胺长期治疗后维持治疗需要多久的研究。由于缺乏来那度胺维持治疗需要多久的证据（特别是对所有抗骨髓瘤药物耐药），我们倾向于使用一种患者可以耐受的方案维持治疗，直至疾病进展。
患者已接受6年多的LenDex方案治疗，几乎可以确定患者的疾病不会再进展。对IMiDs如此敏感的患者，我们认为最佳的方案是泊马度胺和地塞米松。其它方案包括：（1）在LenDex方案中添加协同药物，如elotuzumab；（2）蛋白酶体抑制剂（PIs）：如卡非佐米或ixazomib，虽然他以前对硼替佐米耐药；（3）单克隆抗体：如抗CD38（daratumumab或SAR650984）单药或联合治疗。
病例3：硼替佐米再治疗成功
患者女性，57岁，1999年5月出现骨痛，被确诊为IgG-κ型MM，血清M蛋白 43.6 g/L，尿轻链k蛋白116 mg/24小时，骨髓涂片提示浆细胞占12%，有溶骨性病变。患者血常规提示白细胞 0.3 × 109/L，血红蛋白和血小板正常。由于白细胞严重减少，未使用烷化剂治疗，予VBAD方案化疗6个疗程后行ASCT，随后予α2b干扰素维持治疗，患者于2001年2月达CR，白细胞计数恢复至正常。
2002年10月，患者疾病进展，出现自发性肋骨骨折和白细胞减少（0.5 ×109/L）。予单药沙利度胺（400mg/天）挽救治疗，患者血清M蛋白从45g/L下降至15 g/L，白细胞恢复正常。10个月后，由于出现2级外周神经病变，沙利度胺停药。
2005年6月，患者再次出现M蛋白升高（33 g/L）和白细胞减少（0.6×109/L）。由于患者用沙利度胺治疗出现1级外周神经病变，因此予减量的硼替佐米（1 mg/m2）单药治疗。2个疗程后，患者M蛋白升高至48.6 g/L，白细胞进一步减少（0.13×109/L），未出现严重的外周神经病变。
硼替佐米的量加至1.3mg/m2，并开始予G-CSF升白治疗（每周3次）。6个疗程后，患者达PR，血清M蛋白下降至14g/L，白细胞恢复正常，停药。
9个月后（2006年11月），患者再次出现M蛋白升高和中性粒细胞减少。予8个疗程足量的硼替佐米治疗，辅助以G-CSF升白，患者M蛋白下降至21g/L，中性粒细胞计数恢复至正常。7个月后（2007年10月），患者的M蛋白再次升高至40 g/L，这次的方案为 LenDex，疗效评估为PR，患者M蛋白下降至11g/L。随后患者一直予 LenDex方案治疗，仍达PR直至患者2011年5月疾病进展死亡。
图3：该患者的主要治疗方案和时间
点评
虽然中性粒细胞减少不是由严重的骨髓侵犯引起，但这非常罕见，我们只见过几个病例。值得注意的是，该患者治疗有效时中性粒细胞计数就恢复正常，但复发时又减少。首次复发时，该患者用单药沙利度胺治疗有效，但因神经病变停药。残留毒性的存在，尤其是外周神经病变，须要注意，因为它可以影响复发治疗的效果。由于该患者出现了沙利度胺相关的外周神经毒性，下一个疗程的挽救治疗选择的是硼替佐米。
硼替佐米在治疗MM的过程中，我们想强调的是单独给药方案、剂量依赖效应和再治疗的好处。考虑到单药治疗，我们想强调的是一项2期试验结果强烈支持硼替佐米和地塞米松只具有添加剂的作用，而不是协同作用。
此外，在硼替佐米再治疗的研究中，硼替佐米/地塞米松较单药硼替佐米患者获益甚微。对于复发的患者（适合ASCT），3-4个疗程硼替佐米加地塞米松诱导治疗是最合理的。但如果患者不打算做ASCT，我们推荐单药硼替佐米治疗，如果没有效果，可考虑换其他挽救治疗方案。
虽然CREST研究显示1mg/m2剂量的硼替佐米仍然有效，但该患者在2个疗程的1mg/m2剂量硼替佐米之后发生了剂量依赖反应并出现疾病进展，当剂量增加至1.3mg/m2时患者达到PR，这强调了全剂量的重要性。就这一点而言，应当对皮下注射硼替佐米1.6mg/m2进行研究。最后该患者用硼替佐米再治疗1年仍获益。
最近的一项2期前瞻性研究同样也表明硼替佐米再治疗同样是一种有效的治疗方案，没有显著的累计毒性。硼替佐米皮下注射可降低外周神经毒性是有利于这一方案的另一个论证。通常，硼替佐米需要固定治疗几个疗程，延长疗程是否对复发患者有益尚不清楚。目前在一线治疗方案中，硼替佐米的用法为剂量1.3 mg/m2，2周一疗程，共2年或硼替佐米联合沙利度胺，3个月1疗程，共3年，该疗法可使患者受益且毒副作用可接受。
病例4：第2次ASCT治疗成功
患者男性，42岁，2002年出现颅骨肿块，病理活检提示为浆细胞瘤。他被确诊为 IgA-κ型 MM，血清M蛋白11.5 g/L，骨髓涂片提示浆细胞占6%，伴多发溶骨性破坏。随后予6个疗程的VBMCP/VBAD方案化疗，达CR。然后行ASCT，预处理方案为马法兰 200 mg/m2， 然后予 α-2b干扰素和泼尼松维持治疗。患者一直处于CR直至2006年10月出现复发（无症状），血清M蛋白缓慢增加，2008年2月M蛋白达28.2 g/L。
患者接受了4个疗程硼替佐米/地塞米松挽救治疗，疗效评估为PR。2008年8月再次行ASCT，预处理方案仍为马法兰 200 mg/m2。2012年2月，患者再次出现无症状复发，2012年12月，血清M蛋白上升至27.3 g/L。患者接受了正在进行2期临床试验的三线治疗方案——沙利度胺、地塞米松和elotuzumab。
2013年7月，患者第3次达CR，并且在治疗过程中仍保持CR。但2014年7月免疫固定检测出IgA-k M蛋白，2014年9月评估疾病未进展。
图4：该患者的主要治疗方案和时间
点评
该患者患有颅骨软组织浆细胞瘤，伴有髓外浸润的MM常规剂量化疗预后较差。对于打算移植的患者，PETHEMA组研究结果显示髓外浸润患者诱导治疗期间疾病进展率显著提高。虽然不影响PFS，但髓外浆细胞瘤患者OS显著缩短。相比之下，2项研究结果显示，如果没有髓外浸润，接受ASCT患者预后相似，这表明大剂量化疗可以克服髓外浸润的不良预后。该患者用VBMCP/VBAD方案化疗后髓外浆细胞瘤消失也证明了这一点。
患者随后接受ASCT。在他患病过程中，浆细胞瘤没有再复发。完全缓解42个月后，患者出现无症状复发。根据我们的经验，50%的患者接受ASCT出现无症状复发后会再复发，从无症状复发到需要治疗大概为6个月。
在该病例中，值得注意的是，患者血清M蛋白进行性增加，但却直到18个月后才需要治疗。事实上，1/4接受ASCT后无症状复发的患者可以安全地延迟治疗长达2年以上。我们同样也发现治疗达CR后复发的患者，特别是ISS分期为I或II期、确诊时尿轻链蛋白不高的患者，从复发到需要治疗同样可以延迟很长时间。
ASCT后晚期复发的患者挽救治疗方案一般选择二线大剂量化疗。研究发现影响复发患者OS的相关因素包括：复发时间、复发类型（无症状：有症状）和第二次自体移植或异体移植挽救治疗方案的选用。
第一次ASCT后超过3年才复发的患者行第二次挽救ASCT最获益。值得注意的是，该患者第二次CR的持续时间>3年，与第一次CR相似。患者随后出现其它的无症状复发，并经三线治疗方案——沙利度胺、地塞米松和和单克隆抗体elotuzumab治疗达到新的CR，持续1年，随后再出现其它无症状复发。
尽管elotuzumab单药治疗疗效欠佳，但有证据表明elotuzumab与来那度胺/地塞米松联合应用可产生协同作用。该病例说明生物学惰性和化疗敏感的患者可以达到怎样的长期生存，尽管疾病反复复发。该患者将来可能的可用治疗方案包括：（1）来那度胺/地塞米松，（2）卡非佐米加或不加地塞米松，（3）泊马度胺/地塞米松。
考虑到第二次自体移植的缓解持续时间，还应当考虑第3次ASCT。尽管这名患者56岁，但是我们认为异体RIC不是治疗晚期和非侵袭性复发且对化学高度敏感患者的方案。
总结
对于血清学无异常复发MM（特别是I/II期或CR后复发患者），可以适当延迟治疗。相比之下，对于确诊时已是侵袭性且尿蛋白明显升高的患者，必须立即治疗。下面的两条指标符合其一都应治疗：1）连续2个月血清M蛋白升高一倍；2）连续2个月血清或尿M蛋白 >10 g/L或500mg/24小时。
初始治疗达PR、一线方案停止治疗后超过1年复发或挽救方案停止治疗后超过6个月复发的患者，再治疗时相同方案可能受益。对于多次复发的患者，我们建议用序贯疗法，不推荐多药联合治疗。
当选择挽救治疗方案时，须考虑该药物起协同作用还是只起添加剂的效果。例如，地塞米松和硼替佐米联用时只起添加剂的效果，而与来那度胺联用时起协同作用。如果LenDex方案与硼替佐米或新型蛋白酶体抑制剂（卡非佐米或ixazomib），或单抗隆抗体（elotuzumab或CD38单抗）联用时较单独LenDex方案疗效好，复发的患者应该首先考虑这种三药联合方案。
患者适合干细胞移植，诱导方案用硼替佐米/地塞米松或LenDex方案最合适。如果蛋白酶体抑制剂或包含IMiDs的方案治疗无效，PACE（顺铂，阿霉素，环磷酰胺和依托泊苷）等减瘤负荷方案应该有用。
对于惰性复发患者，如果因药物毒性长期挽救方案不能用或未来可能有更有效的治疗方案我们一般只给固定的几个疗程化疗。相反，对于侵袭性复发或所有治疗方案无效的患者我们倾向于继续治疗直至疾病进展。
对于第一次ASCT缓解期超过2年复发的患者，可以再行挽救的ASCT。对于ASCT缓解期在2年内复发，特别是侵袭性疾病或伴有预后不良的细胞遗传学异常患者，可以考虑Allo-RIC。
未来展望
尽管近年来复发MM的治疗进步很大，但仍不能令人满意，新药的出现值得期待，如蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、ixazomib）或 IMiDs (pomalidomide)。最近的两项研究数据表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）伏立诺他和帕比司他加硼替佐米可延长患者的PFS，但毒性较大，还需更多的研究来证明其疗效。
单克隆抗体FRMF7（elotuzumab）和抗CD38（daratumumab，SAR650984），特别是当与硼替佐米/地塞米松或来那度胺/地塞米松联用时，可提高疗效。更值得期待是免疫疗法。但目前这些药物还正在进行临床试验，未真正用于临床，让我们拭目以待。
