意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）是一种常见的浆细胞疾病癌前病变，其特点是患者无恶性浆细胞病或可引起免疫球蛋白增多的疾病，单克隆免疫球蛋白水平升高有限，且不引起任何临床症状。50岁以上老年人检测率超过4%，MGUS可分为明显不同的三型：IgM型；非IgM型；轻链型。
非IgM型MGUS进展为多发性骨髓瘤（MM）的危险因素已被很好的归纳。相反，IgM型MGUS很少进展为MM，而是进展为原发性巨球蛋白血症。轻链型MGUS是一种新型亚型，目前还没有确定进展为MM的确切概率。
大多数MGUS都发生于MM之前，但是因为MGUS是无症状的，所以仅有少数患者在临床上得到了诊断。研究显示MGUS进展为MM或相关恶性肿瘤的风险的固定概率大约为每年1%，且不随时间而改变，表明这是恶性肿瘤转变随机“多次打击”的模式。
不推荐对MGUS进行筛查，因为没有数据显示这种方法可以使患者临床获益。因此，几乎所有MGUS患者都是在进行其它临床问题检查时偶然被诊断。一旦确诊，患者将会终身接受每年一次的检查，现已建立了风险分层模式，可精确预测MGUS的进展风险及调整随访策略。
MGUS与MM或相关恶性肿瘤疾病的持续风险相关，由于MM的不可治愈性，使MGUS成为可能治疗目标，即通过阻止或延迟恶性肿瘤进展的方式。Su-Hsin Chang等进行以人群为基础的回顾性队列研究显示糖尿病常用药物二甲双胍可以降低MGUS进展为MM的风险，并登载于The Lancet Heamatology杂志上。
这项研究纳入2003名患者，其中463名（23%）患者服用二甲双胍（定义至少接受过4年二甲双胍治疗）；排除应用免疫球蛋白-M的MGUS患者。这项研究消除了很多扰乱流行病学分析的潜在偏差。例如，研究者只分析了MGUS之前患糖尿病的患者数据，对二甲双胍服用者和非二甲双胍服用者进行风险比较，排除糖尿病本身可能具有促进疾病进展的风险。
另外，由于存在最重要的变量可能影响进展风险，研究者进行了多变量分析（使用几个模型）。在所有的分析中，二甲双胍的防护作用一直保持不变。这项研究是基于假设基础之上，且报告结果显示出明确病理学基础。胰岛素样生长因子-1是多发性骨髓瘤细胞的生长因子，肥胖症也与MGUS有关。在其它的流行病学研究中，二甲双胍也与其它癌症风险的降低有关。
如何解释Chang等这项研究结果？尽管结果比较显著，但仍需要注意一些重要事项。首先，MGUS是一种非常常见的无症状疾病，50岁以上中老年人中1/25患有这种疾病，而MM和相关疾病相对罕见——MM仅占所有癌症的1%，每年的发病率为4/100000。大多数（>90%）MGUS患者不会发展为MM；因此任何预防治疗必须非常安全和有效。
第二，增加了血清免疫固定和无血清轻链分析，通过更小的单克隆蛋白识别更多的MGUS患者。MGUS的进展风险可能比早期研究评估的更低。因此，在MM诊断前，需要延迟治疗的患者数量增加。最后，试验的关键是需要新的干预措施，虽然患者看起来没有受伤害，但是无症状人群很高。
验证队列研究显示只有在开始时才有相似疗效。因此需要对高危MGUS患者进行随机对照试验。1997年，S Vincent Rajkumar写了一篇论文，主张绝对数量的患者群、病例对照研究及相关一致性，表明绝经后健康女性的激素替代疗法可降低心血管事件的风险，而且应当用于临床实践。但这种观点是错的：妇女健康倡导随机试验显示激素替代疗法没有这种作用；事实上，它的作用是相反的。
通过样本大小不能克服未识别的偏差；只有随机试验才可揭露其本质。该项研究完成之前我们应该怎么做？这一有趣的结果无疑可以引导主要的研究和试验。根据当前研究，对于伴有糖尿病和高危MGUS的患者，选择二甲双胍，而不是其它类似药物控制高血糖是一种合理的选择。但是，这种非随机观察结果不能用于MGUS的筛查，或者说二甲双胍不能用做MGUS患者的预防疗法。
