急性早幼粒细胞白血病（APL）是由一条致癌染色体异位融合，即早幼粒细胞白血病（PML）基因与维甲酸受体α（RARα）基因融合驱使所致的一种恶性血液系统疾病。
APL对应的两种靶向治疗方案：全反式维甲酸（ATRA）与三氧化二砷。砷剂可结合PML-RARα融合基因的PML基因，而ATRA结合RARα基因，两种药物启动独立的生化降解途径。ATRA通过转录激活使RARα（或PML-RARα）降解；三氧化二砷启动PML（或PML-RARα）降解则是通过促进PML聚集至亚核区域，细胞中该区域预示着衰老与凋亡。
人与老鼠的一些研究已显示ATRA和砷剂联合根治APL可起到显著的协同效应，可能是在降低PML-RARα融合基因方面，联合治疗较单一用药更有效。
最近的研究发现，老鼠模型中治疗产生的PML-RARα降解产物允许未融合PML蛋白激活衰老检测点，最终根除APL细胞。这一模型中，有些ATRA-三氧化二砷治疗方案导致PML基因失活，从而阻止了APL细胞清除。研究的治疗方案包括未接受过一线治疗方案ATRA与三氧化二砷联合应用的患者、伴有PML-RARα融合基因ATRA耐药的RARα突变患者、伴有融合基因砷剂耐药的PML基因高度聚集突变患者、以及包括以上两种突变类型阻止PML-RARα基因降低患者。
Lehmann-Che J等报道了一例标准风险APL患者经常规治疗（ATRA加化疗、三个疗程的砷剂，最终接受异基因造血干细胞移植）（图1A）仍有多次复发。该患者表现出显著不同的临床过程，出现不能重新排列的PML等位基因突变，这一突变基因（PML A216V）并未在PML-RARA融合基因PML基因中出现（图1B）。初诊时并未检测到这一突变情况。显然，PML突变（A216V，毗邻砷剂结合位点）临床特点与PML-RARA融合基因最常见的抗砷剂相同。
（图示PML基因突变导致难治性APL，突变基因既不能重排，也未出现在PML-RARα融合基因中；图A 患者在多次复发中出现分子缓解，ATO代表三氧化二砷，ATRA代表全反式维甲酸，R1代表第一次临床复发，R2代表第二次临床复发，SCT代表造血干细胞移植；图B PML基因和第二次复发PML-RARα信使RNA分析结果，灰色代表RARA序列，星号代表初诊时未检测到的PML突变，B1和B2表示B-box锌指结构域，R表示RING锌指结构域。）
类似于砷剂结合位点C212S的突变，PML A216V没有组织功能及对三氧化二砷敏感的PML核体。这些发现提供了一个示例，在致癌基因（PML-RARα）或抑癌基因（PML）存在时，相同的基因突变可干扰治疗疗效。
三氧化二砷双重作用，其一，可降解PML-RARα融合蛋白；其二，强化PML构化的核体（PML最终降解前），以上两点最有可能解释为什么单一应用砷剂可治疗APL患者超过70%，而单一应用ATRA仅少数患者有效。
